缺血修飾蛋白對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的診斷價值

徐欽星 堵鈞偉 張曉燕 蔣建敏 徐則蘭

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種常見的慢性睡眠呼吸疾病，OSAHS在成年人中的患病率為2%～4%[1-2]。OSAHS主要表現(xiàn)為睡眠時打鼾并伴有呼吸暫停和低通氣，夜間反復(fù)發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，導(dǎo)致白天嗜睡，記憶力下降，并可引起多臟器損害，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和壽命。OSAHS造成的間歇性低氧能導(dǎo)致體內(nèi)一系列的氧化應(yīng)激，是促進(jìn)心血管疾病發(fā)生的重要因素[3]。缺血修飾蛋白（ischemia modified albumin，IMA）是近年來提出的一種與心肌缺血有關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)。IMA是一種在缺血導(dǎo)致缺氧、酸中毒、氧自由基損害等因素影響的情況下，人血白蛋白的氨基末端發(fā)生一系列化學(xué)性質(zhì)的改變而形成的蛋白[4]。IMA在許多缺血或缺氧性疾病中有著過度表達(dá)，被認(rèn)為是一個與氧化應(yīng)激相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)[5]。本文主要研究OSAHS患者血液中IMA水平的變化，探討IMA對OSAHS的診斷價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2013年6月至2015年12月在本院門診擬診OSAHS的患者108例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～60周歲；（2）有夜間打鼾癥狀，伴或不伴有呼吸暫停，臨床疑為OSAHS者；（3）既往無冠心病、惡性腫瘤、終末期腎病、慢性肝病、自身免疫性疾病或周圍血管病變等疾病史；（4）近1個月內(nèi)未服用華法林、卡托普利、速尿等影響IMA值的藥物服用史。

1.2 分組條件

1.2.1 OSAHS組入組條件 每夜7h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上，或呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI），即睡眠中的呼吸暫停和低通氣次數(shù)之和≥5次/h，呼吸暫停事件以阻塞性為主，伴打鼾、睡眠呼吸暫停、白天嗜睡等癥狀。OSAHS組再按病情程度不同分為3個亞組，輕度組：5次/h≤AHI＜15次/h，中度組：15次/h≤AHI＜30次/h，重度組：AHI≥30 次/h。

1.2.2 控制組入組條件 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果提示未達(dá)到OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)者。

1.3 方法 所有入選患者均行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，并于當(dāng)日19:00及次日7:00于右肘靜脈處抽取4ml靜脈血置于普通促凝管中，避免搖晃。即刻使用3 500r/min普通離心機(jī)（北京時代北利離心機(jī)公司）離心15min，取上層血清，保存于-20℃冰箱。

1.3.1 IMA檢測方法 采用白蛋白結(jié)合鈷試驗(yàn)（ACB試驗(yàn)），選用ACB試劑盒（上海微銀生物技術(shù)公司），試劑盒包括 R1、R2、R3 3 種試劑。取血清樣本 100μl，向血清樣品中分別加入R1、R2試劑200μl，于超濾離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）中10 000r離心20min，取超濾液150μl放入比色杯中，同時加入450μl R3試劑（顯色劑），混合反應(yīng)2min，在GF-EⅡ型生化分析儀（山東高密彩虹分析儀器公司）上測定IMA值（分光光度法原理）。

1.3.2 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測 采用Embletta X100多導(dǎo)睡眠系統(tǒng)（美國邦德安百公司）對患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測。連續(xù)進(jìn)行7h以上的睡眠呼吸監(jiān)測，包括腦電圖、眼電圖、頦舌肌肌電圖、口鼻氣流、心電圖、胸腹運(yùn)動及血氧飽和度。監(jiān)測指標(biāo)包括AHI、平均血氧飽和度、最低血氧飽和度、血氧飽和度＜90%等。注意事項：（1）檢查當(dāng)天中午開始勿飲用含咖啡因的飲料（茶、咖啡、巧克力及可樂）；（2）檢查前勿飲酒，勿使用睡眠藥物（除非這些已成為你每日的常規(guī)習(xí)慣）；（3）檢查當(dāng)天不要小睡（除非患者已習(xí)慣）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時點(diǎn)間IMA水平比較采用配對t檢驗(yàn)；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；兩變量的相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)；繪制ROC曲線評價IMA對OSAHS的診斷價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 本研究共入組108例擬診患者，根據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測結(jié)果，分為OSAHS組63例（其中輕度組10例、中度組17例、重度組36例），控制組45例。兩組患者性別、年齡、BMI、血白蛋白水平、高血壓病史、糖尿病病史及高脂血癥病史比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。OSAHS組患者收縮壓、舒張壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、TC水平、AHI、血氧飽和度＜90%、最低血氧飽和度、7:00與19:00的IMA水平均明顯高于控制組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 各組患者不同時點(diǎn)間IMA水平比較 OSAHS組7:00的IMA水平顯著高于19:00的IMA水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。在OSAHS組中，輕度組7:00與19:00的IMA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；中度組和重度組7:00的IMA水平顯著高于19:00的IMA水平，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。控制組7:00與19:00的IMA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 2。

表2 各組患者不同時點(diǎn)間IMA水平比較

2.3 IMA水平與AHI的相關(guān)性分析 在所有入組患者中，7:00及19:00的IMA水平與AHI均呈正相關(guān)（r=0.681和 0.583，均P＜0.01），見圖 1-2。7:00的 IMA 水平與AHI的相關(guān)程度高于19:00。

圖1 患者7∶00的IMA水平與AHI的相關(guān)性分析

圖2 患者19∶00的IMA水平與AHI的相關(guān)性分析

2.4 IMA對OSAHS的診斷價值 根據(jù)7:00的不同IMA臨界值所對應(yīng)診斷OSAHS的靈敏度和特異度描繪的 ROC曲線，AUC為 0.883，IMA最佳臨界值為70.26U/L，以IMA≥70.26U/L為標(biāo)準(zhǔn)診斷OSAHS的靈敏度為0.84，特異度為0.78。根據(jù)19:00的不同IMA臨界值所對應(yīng)診斷OSAHS的靈敏度和特異度描繪的ROC曲線，AUC為0.826，IMA最佳臨界值為65.60U/L，以IMA≥65.60U/L為標(biāo)準(zhǔn)診斷OSAHS的靈敏度為0.89，特異度為 0.64，見圖 3。

3 討論

目前普遍認(rèn)為IMA是一個與氧化應(yīng)激相關(guān)的非特異性炎癥指標(biāo)，在許多缺血或缺氧性疾病中有明顯升高。IMA最早主要應(yīng)用在心肌損傷的診斷，是第一個被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)銷售的心肌缺血標(biāo)志物[6]。無論是在急性冠脈綜合征，還是穩(wěn)定的冠狀動脈粥樣硬化性冠心病，甚至是在急性心力衰竭，都能發(fā)現(xiàn)IMA的高表達(dá)[7-9]。此后又有學(xué)者將IMA應(yīng)用于周圍血管病變的診斷，發(fā)現(xiàn)在腸系膜動脈栓塞、肺栓塞、急性腦卒中IMA水平有明顯升高[10-12]。近來有文獻(xiàn)報道新生兒窒息、一氧化碳中毒能引起IMA顯著升高，認(rèn)為IMA是一個能反應(yīng)機(jī)體缺氧狀態(tài)的敏感指標(biāo)[13-14]。

目前IMA與OSAHS的相關(guān)性研究并不多，2013年Yang等[15]首次報道了OSAHS患者體內(nèi)IMA水平（65.10±9.84）U/L 顯著高于對照組（47.50±9.16）U/L，以IMA最佳臨界值為70.75U/L時，診斷OSAHS的靈敏度為84.4%，特異度為83.3%，并指出IMA水平與AHI呈正相關(guān)（r=0.426,P=0.008）。隨后 Karamanli等[16]報道也得到類似的結(jié)果。最近Dogan等[17]和Sunnetcioglu等[18]分別在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步比較了不同嚴(yán)重程度的OS－AHS患者的IMA水平，發(fā)現(xiàn)非OSAHS組、輕中度OSAHS組以及重度OSAHS組之間IMA水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為IMA是一個反映OSAHS嚴(yán)重程度的良好指標(biāo)。本研究結(jié)果提示IMA水平與AHI有良好的正相關(guān)，這說明IMA是一個與OSAHS嚴(yán)重程度有密切關(guān)聯(lián)的標(biāo)志物。本研究以70.26U/L作為7:00的IMA臨界值，診斷OSAHS的靈敏度為0.84，特異度為0.78。這一結(jié)果與以往文獻(xiàn)報道類似，進(jìn)一步證明IMA是一個有助于診斷OSAHS的良好血清學(xué)指標(biāo)。

此外，本研究比較了不同時間點(diǎn)OSAHS患者IMA水平差異。2013年有學(xué)者提出OSAHS患者IMA水平可能存在一個動態(tài)的變化，在夜間隨著睡眠時缺氧的加劇，IMA水平快速上升，而白天隨著患者覺醒后缺氧改善，IMA逐漸下降[19]。根據(jù)此假說，筆者推測在OSAHS患者24h IMA水平動態(tài)變化過程中，晨起覺醒時可能出現(xiàn)峰值，而入睡時可能出現(xiàn)最小值。因此筆者相應(yīng)設(shè)計了晨起和臨睡前兩個時間點(diǎn)比較IMA水平差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)OSAHS組患者7:00的IMA水平顯著高于19:00的IMA水平，而這種差異隨著AHI的增大而更加明顯。7:00與19:00 IMA診斷OSAHS的最佳臨界值也不同，相應(yīng)的診斷效能也不一樣。因此在IMA應(yīng)用于OSAHS臨床診斷時，應(yīng)注意定時定量分析，筆者建議以7:00作為IMA水平檢測點(diǎn)，此時更能反映OSAHS患者夜間缺氧狀態(tài)。

IMA是一個非特異性的炎癥指標(biāo)，目前已經(jīng)證實(shí)冠心病、肺栓塞、周圍血管病等一些缺氧缺血性疾病均能引起IMA水平的升高[8,10]。這些混雜因素都可能會造成IMA水平升高而出現(xiàn)假陽性結(jié)果。因此在實(shí)際應(yīng)用中，筆者建議IMA作為OSAHS的初篩指標(biāo)，以本研究7:00的IMA水平為例，以60.0U/L為界值，IMA診斷OSAHS的靈敏度為0.98，特異度為0.40，陽性預(yù)測值為0.70，陰性預(yù)測值為0.95。IMA可作為一個排他性指標(biāo)，當(dāng)7:00的IMA水平低于60U/L基本可除外OSAHS診斷。在本研究中只有1例輕度OSAHS患者IMA低于60U/L。總之，IMA是一個有助于診斷OSAHS的良好血清學(xué)指標(biāo)，值得進(jìn)一步的研究和探討。

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