歐美中小制藥企業(yè)扶持制度介紹

楊東升 牛劍釗

[摘要] 該文系統(tǒng)地介紹了歐盟和美國(guó)對(duì)中小制藥企業(yè)的扶持制度，主要包括經(jīng)濟(jì)扶持和免費(fèi)的法規(guī)培訓(xùn)兩個(gè)方面。歐盟主要由歐洲藥品管理局下屬的中小微型企業(yè)辦公室執(zhí)行，美國(guó)則主要由食品藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)和研究中心下屬的藥物信息處，通過(guò)小工商業(yè)援助項(xiàng)目來(lái)實(shí)現(xiàn)。除了經(jīng)濟(jì)方面的費(fèi)用優(yōu)惠，對(duì)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，大量免費(fèi)的培訓(xùn)和教育課程更是學(xué)習(xí)歐美制藥法規(guī)的極其珍貴的信息資源。同時(shí)，歐美藥品監(jiān)管當(dāng)局的對(duì)中小制藥企業(yè)的扶持制度，對(duì)建立有中國(guó)特色的扶持制度，有效溝通監(jiān)管機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)以及促進(jìn)不同規(guī)模藥企之間的溝通，節(jié)約研發(fā)資源，提高審批效率，具有一定參考意義。

[關(guān)鍵詞] 扶持制度；歐洲藥品管理局；中小微型企業(yè)辦公室；食品藥品監(jiān)督管理局；小工商業(yè)援助項(xiàng)目

[中圖分類(lèi)號(hào)] R19 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5654（2018）04（a）-0068-05

[Abstract] The paper systematically introduces the support system of small and medium pharmaceutical enterprises in Europe and America， mainly including the economic support and free legal training， respectively carried out by small and medium pharmaceutical enterprises affiliated to European Medicines Agency in the European Union and Drug Information Service affiliated to food and drug administration drug evaluation and study center in America， and realized by the small business assistance project. Besides the favourable economic cost， a large amount of free training and education courses for the pharmaceutical enterprises at home are the precious information resources of learning the pharmaceutical regulations in Europe and America. At the same time， the support system of small and medium pharmaceutical enterprises affiliated to Drug Regulatory Authority in Europe and America is of a certain reference to establishing the support system with Chinese features， effectively communicating the supervision institutions and pharmaceutical enterprises， promoting the communication between different scales of pharmaceutical enterprises， saving the research and development resources， and improving the examination and approval efficacy.

[Key words] Support system； European Medicines Agency； Small and medium pharmaceutical enterprise office； Food and Drug Administration； Small business assistance project

根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于發(fā)布藥品、醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)的公告（2015年第53號(hào)）》[1]的要求：符合國(guó)務(wù)院規(guī)定的小微企業(yè)，提出的符合某些情形的創(chuàng)新藥注冊(cè)申請(qǐng)，免收新藥注冊(cè)費(fèi)和創(chuàng)新藥Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)費(fèi)。這是我國(guó)藥監(jiān)系統(tǒng)首次頒布對(duì)中小型制藥企業(yè)的優(yōu)惠扶持政策，而在歐盟和美國(guó)，除了經(jīng)濟(jì)方面的扶持政策之外，更為重要的是還會(huì)有免費(fèi)的技術(shù)指導(dǎo)和培訓(xùn)，用于支持中小制藥企業(yè)的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和研究。這些優(yōu)惠扶持政策，在歐盟主要由歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）下屬的中小微型企業(yè)（micro， small and medium-sized enterprises，SMEs）辦公室執(zhí)行[2-3]，而在美國(guó)，主要由食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）藥品評(píng)價(jià)和研究中心（center for drug evaluation and research，CDER）下屬的藥物信息處（division of drug information，DDI）通過(guò)小工商業(yè)援助（small business and industry assistance，SBIA）項(xiàng)目來(lái)實(shí)現(xiàn)[4]。

1 歐盟中小微企業(yè)（micro， small and medium-sized enterprises，SMEs）辦公室

根據(jù)歐盟委員會(huì)中小微企業(yè)法規(guī)（Commission Regulation （EC） No 2049/2005，SME Regulation）[5]的規(guī)定，EMA于2005年12月成立了SME辦公室[6]，用于滿(mǎn)足歐盟（European Union，EU）或歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)（European Economic Area，EEA）范圍內(nèi)中小微企業(yè)在藥事法規(guī)，經(jīng)濟(jì)和行政方面的特殊需求，從而促進(jìn)其在人用或獸用新藥方面的創(chuàng)新和開(kāi)發(fā)。此外，SME辦公室還會(huì)提供相關(guān)的法規(guī)培訓(xùn)和信息，以提高中小微企業(yè)對(duì)藥品法規(guī)知識(shí)的理解能力。

1.1 標(biāo)準(zhǔn)和要求

根據(jù)歐盟委員會(huì)建議（Commission Recommendation 2003/361/EC）[7]及SME辦公室[3]設(shè)置的標(biāo)準(zhǔn)，中小微企業(yè)應(yīng)符合以下規(guī)定：①企業(yè)應(yīng)在歐盟（European Union，EU）或歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)（European Economic Area，EEA）領(lǐng)土范圍內(nèi)；②員工少于250人；③年?duì)I業(yè)額不超過(guò)5 000萬(wàn)歐元，或年度資產(chǎn)負(fù)債表不超過(guò)4 300萬(wàn)歐元。根據(jù)企業(yè)類(lèi)型的不同，其合伙公司或關(guān)聯(lián)企業(yè)的員工和財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)也會(huì)被部分或全部用于計(jì)算。

符合要求的制藥企業(yè)經(jīng)資格確認(rèn)后，就會(huì)被收錄到中小微企業(yè)在線(xiàn)注冊(cè)庫(kù)（online SME register）[8]，截至2016年底，已經(jīng)收錄的企業(yè)達(dá)到了1 810家[9]。

1.2 經(jīng)濟(jì)扶持

符合資質(zhì)的中小微制藥企業(yè)被確認(rèn)后，就會(huì)在法規(guī)，財(cái)務(wù)以及行政管理方面獲得一系列的優(yōu)惠政策[2]，主要包括：①通過(guò)電話(huà)，郵件，遠(yuǎn)程會(huì)議以及面談的方式獲得直接的法務(wù)指導(dǎo)，以方便找到產(chǎn)品研發(fā)或注冊(cè)方面最為相關(guān)的指南或建議；②藥品上市前后相關(guān)費(fèi)用的減少或減免，如科學(xué)建議（scientific advice），上市許可申請(qǐng)（marketing authorization application，MAA），現(xiàn)場(chǎng)檢查，藥物警戒等方面的費(fèi)用；③EMA相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)和工具的免費(fèi)使用權(quán)，如臨床數(shù)據(jù)發(fā)布指南，藥品說(shuō)明書(shū)翻譯輔助及編輯工具許可權(quán)等。

1.3 法規(guī)培訓(xùn)和研習(xí)班

相對(duì)于上述經(jīng)濟(jì)扶持，更為重要的是，符合資質(zhì)的中小微制藥企業(yè)還可以得到來(lái)自SME辦公室組織的技術(shù)方面的信息和教育培訓(xùn)，主要包括時(shí)事通訊（newsletters）和專(zhuān)題培訓(xùn)（info days and training）[10]。時(shí)事通訊是報(bào)道與中小微制藥企業(yè)息息相關(guān)的歐盟法規(guī)信息的季刊，截至2017年底，已發(fā)行41期[11]。SME辦公室每年還會(huì)舉辦多場(chǎng)免費(fèi)的培訓(xùn)會(huì)議，主要涉及藥品上市許可申請(qǐng)中各方面的法規(guī)要求以及官方解讀，中小微制藥企業(yè)可以現(xiàn)場(chǎng)參加或通過(guò)遠(yuǎn)程會(huì)議的方式參加，同時(shí)這些培訓(xùn)的錄像，課件以及其他信息也會(huì)在相關(guān)網(wǎng)站（詳見(jiàn)參考文獻(xiàn)中的網(wǎng)址）下載學(xué)習(xí)，表1是近年來(lái)SME辦公室組織的部分培訓(xùn)會(huì)議的信息匯總。

2 美國(guó)小工商業(yè)援助（Small Business and Industry Assistance，SBIA） 項(xiàng)目

CDER SBIA通常為小型制藥企業(yè)聯(lián)系美國(guó)FDA的第一站，可以通過(guò)電話(huà)（866-405-5367或301-796-6707）和郵件（CDERSBIA@fda.hhs.gov）直接進(jìn)行溝通[19]。其使命是為了幫助小型制藥企業(yè)能夠在FDA提供的龐大信息庫(kù)中準(zhǔn)確及時(shí)地找到所需要的人用藥品研發(fā)技術(shù)信息和法規(guī)信息，從而提高法規(guī)資源的利用效率；同時(shí)通過(guò)各種免費(fèi)的外延服務(wù)提高企業(yè)對(duì)于藥品法規(guī)的認(rèn)知和理解能力，加快藥品審批進(jìn)程和效率。與SME辦公室職能不同的是，SBIA并不直接承擔(dān)小型制藥企業(yè)費(fèi)用優(yōu)惠的職能，但卻提供了大量免費(fèi)的教育和培訓(xùn)資源，用于FDA關(guān)于人用藥品注冊(cè)和研發(fā)方面法規(guī)和技術(shù)指南的培訓(xùn)。

2.1 標(biāo)準(zhǔn)和要求

以SBIA而言，小型制藥企業(yè)指的是包含其附屬公司在內(nèi)，所有員工不超過(guò)500人的藥品企業(yè)。附屬公司一般指其控制或有能力控制的其他企業(yè)，或者兩者均被第三方控制或有能力控制[19]。與SME辦公室不同的是，SBIA的服務(wù)對(duì)象包括FDA管理涉及的所有企業(yè)，不管是國(guó)內(nèi)的還是國(guó)際的。

2.2 經(jīng)濟(jì)扶持

美國(guó)FDA對(duì)于小型制藥企業(yè)在費(fèi)用上的優(yōu)惠政策主要表現(xiàn)為處方藥申請(qǐng)者付費(fèi)法案（prescription drug user fee act，PDUFA）[20]和仿制藥申請(qǐng)者付費(fèi)修正案（generic drug user fee amendments，GDUFA）[21]。根據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案（federal food， drug， and cosmetic act，F(xiàn)D&C Act）第736（d）節(jié)的要求[22]，小型制藥企業(yè)在首次遞交其人用藥品上市許可申請(qǐng)時(shí)，可減免PDUFA中的申請(qǐng)者費(fèi)用，詳細(xì)內(nèi)容可以參考SBIA于2011年12月19日舉辦的關(guān)于PDUFA的網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)[23]；而對(duì)于仿制藥申請(qǐng)來(lái)說(shuō)，依據(jù)GDUFA的要求，其對(duì)小型制藥企業(yè)的費(fèi)用優(yōu)惠主要體現(xiàn)在企業(yè)項(xiàng)目年費(fèi)（annual program fee）的減少上，詳細(xì)內(nèi)容可以參考SBIA于2012年10月22日舉辦的關(guān)于GDUFA的網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)[24]。

2.3 法規(guī)培訓(xùn)

SBIA項(xiàng)目最大的特點(diǎn)在于通過(guò)其外延服務(wù)提供了大量免費(fèi)的教育和培訓(xùn)課程[19]。這些外延服務(wù)包括網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)（webinars），年會(huì)及講習(xí)班（conferences and workshops），教育系列平臺(tái)（small business and industry education series），以及時(shí)事通訊（CDER SBIA chronicles）4種方式，主要以網(wǎng)絡(luò)為平臺(tái)，也可以輔助以各種大型現(xiàn)場(chǎng)會(huì)議，致力于FDA在人用藥品注冊(cè)和研發(fā)方面相關(guān)法規(guī)，技術(shù)指南和工作程序的培訓(xùn)宣貫。

2.3.1 網(wǎng)絡(luò)研討會(huì) SBIA會(huì)依據(jù)企業(yè)的需求，不定期地提供各種議題的網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)，由CDER下屬的官員或顧問(wèn)在網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)上同各位申請(qǐng)人就感興趣的議題進(jìn)行交流，提供官方的解釋和現(xiàn)行思考。如FDA在2017年1月份頒布了行業(yè)指南文件（guidance for industry）：ANDA申報(bào)的參照藥品（referencing approved drug products in ANDA submissions， DRAFT GUIDANCE， January 2017）”[25]，CDER就該議題舉辦了預(yù)錄的網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)，由其政策顧問(wèn)Gail Schmerfeld博士對(duì)該文件進(jìn)行了及時(shí)的解釋和宣講，所有的錄像，課件以及其他信息也會(huì)在相關(guān)網(wǎng)站[26]供大家隨時(shí)免費(fèi)學(xué)習(xí)。

2.3.2 年會(huì)及講習(xí)班 SBIA每年都會(huì)舉辦幾次針對(duì)小型制藥企業(yè)的大型年會(huì)及專(zhuān)題會(huì)議[27]，特別是春秋季的法規(guī)教育年會(huì)（regulatory education for industry， REdI），可以供國(guó)內(nèi)外的行業(yè)人員免費(fèi)注冊(cè)學(xué)習(xí)，一般為期2 d，對(duì)于沒(méi)有能夠參加現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)的人員，也可以從相關(guān)網(wǎng)站下載錄像，課件以及其他信息學(xué)習(xí)。

2.3.3 教育系列平臺(tái) SBIA教育系列平臺(tái)是CDER Learn的一部分，主要致力于向小型制藥企業(yè)提供短期的網(wǎng)絡(luò)教程，內(nèi)容涉及法規(guī)和技術(shù)審核的議題，一般1～3 h即可完成。目前已舉辦的課程主要有：仿制藥申請(qǐng)者付費(fèi)修正案，企業(yè)自認(rèn)證（self-identification），電子通用技術(shù)文件（electronic common technical document， eCTD），新藥開(kāi)發(fā)，以及新藥化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制方面的要求等[28]。所有的業(yè)界人員都可以在網(wǎng)上免費(fèi)學(xué)習(xí)。

2.3.4 時(shí)事通訊 時(shí)事通訊是SBIA團(tuán)隊(duì)人員提供的兩月版的通訊刊物[29]，主要致力于向業(yè)界提供藥品上市申請(qǐng)和管理方面的有用信息，感興趣的行業(yè)人員可以通過(guò)電子郵件預(yù)訂，也可以從網(wǎng)站上免費(fèi)下載學(xué)習(xí)。如2016年5月份的時(shí)事通訊：FDA接受新興技術(shù)用于局部作用鼻噴劑的生物等效性評(píng)價(jià)（FDA embraces emerging technology for bioequivalence evaluation of locally acting nasal sprays），詳細(xì)記錄了仿制藥糠酸莫米他松（mometasone furoate）噴霧劑在上市申請(qǐng)中使用了新的技術(shù)用于生物等效性評(píng)價(jià)，并被FDA接受和批準(zhǔn)的過(guò)程[30]。

3 討論

該文介紹和討論了歐美藥品監(jiān)管當(dāng)局對(duì)于中小制藥企業(yè)的扶持政策，相對(duì)于經(jīng)濟(jì)方面的優(yōu)惠，大量免費(fèi)的培訓(xùn)和教育課程更是極其重要的寶貴財(cái)富和資源。

3.1 信息參考

無(wú)論是歐盟的SME辦公室，還是美國(guó)的SBIA項(xiàng)目，都提供了大量免費(fèi)的培訓(xùn)和教育課程，不僅可以參加現(xiàn)場(chǎng)或在線(xiàn)學(xué)習(xí)，也可以通過(guò)網(wǎng)絡(luò)下載后學(xué)習(xí)，內(nèi)容涵蓋了歐美制藥行業(yè)的方方面面，不僅是中小企業(yè)，對(duì)于國(guó)內(nèi)的大型企業(yè)和藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)，也是重要的信息源和學(xué)習(xí)窗口，對(duì)于及時(shí)了解歐美藥品監(jiān)管政策和技術(shù)法規(guī)，豐富自身的知識(shí)，提高研發(fā)能力或?qū)徳u(píng)技能，具有重要的信息參考意義。

3.2 行業(yè)溝通

國(guó)務(wù)院于2016年6月6日正式發(fā)布的《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕41號(hào)）[31]明確提出：試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或者科研人員，可以作為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人提交藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、藥品上市申請(qǐng)；申請(qǐng)人取得藥品上市許可及藥品批準(zhǔn)文號(hào)的，可以成為藥品上市許可持有人。相對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)，研發(fā)機(jī)構(gòu)或者科研人員無(wú)論在規(guī)模上，還是經(jīng)濟(jì)實(shí)力上，都屬于小微型企業(yè)，但在藥品研發(fā)和上市中，他們卻具有舉足輕重的作用。因此，參考?xì)W美藥品監(jiān)管當(dāng)局的機(jī)構(gòu)設(shè)置或職能，建立有中國(guó)特色的中小制藥企業(yè)扶持機(jī)構(gòu)，認(rèn)為具有以下3方面的橋接作用。

3.2.1 橋接國(guó)內(nèi)大型藥企與國(guó)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu) 通過(guò)建立有中國(guó)特色的中小制藥企業(yè)扶持機(jī)構(gòu)，可以架起連通國(guó)內(nèi)大型藥企與國(guó)外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的橋梁。利用和推廣歐美免費(fèi)的教育和培訓(xùn)資源，及時(shí)向有意致力于國(guó)際制藥市場(chǎng)開(kāi)發(fā)的國(guó)內(nèi)大型藥企提供各種法規(guī)援助和信息支持，對(duì)提高企業(yè)的研發(fā)水平和法規(guī)意識(shí)，更好地與國(guó)際接軌，具有重要意義。

3.2.2 橋接國(guó)內(nèi)大型藥企與中小藥企 對(duì)于已經(jīng)在國(guó)際制藥市場(chǎng)開(kāi)發(fā)中取得豐富成果的企業(yè)來(lái)說(shuō)，其申報(bào)經(jīng)驗(yàn)和奮斗歷程都是值得推廣的寶貴財(cái)富。相應(yīng)的扶持機(jī)構(gòu)將建立起架通國(guó)內(nèi)大型藥企與中小藥企的橋梁，及時(shí)推廣大型制藥企業(yè)在國(guó)際制藥市場(chǎng)開(kāi)發(fā)中的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，對(duì)于增強(qiáng)我國(guó)藥品行業(yè)的整體研發(fā)實(shí)力，提高產(chǎn)品質(zhì)量和競(jìng)爭(zhēng)能力，具有重要意義。

3.2.3 橋接國(guó)內(nèi)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)與制藥企業(yè) 在我國(guó)加入ICH組織的大背景下，SME辦公室和SBIA項(xiàng)目的運(yùn)作方式和目的，對(duì)于藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也有重要的啟發(fā)意義。建立有中國(guó)特色的中小制藥企業(yè)扶持機(jī)構(gòu)，同樣可以架起國(guó)內(nèi)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)與制藥企業(yè)的橋梁。參考?xì)W美藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于行業(yè)法規(guī)和技術(shù)指南的宣貫和傳播方式，由相應(yīng)的扶持機(jī)構(gòu)通過(guò)各種媒介，組織法規(guī)指南的制定者與使用者之間進(jìn)行有效的溝通，準(zhǔn)確傳達(dá)各種政策出臺(tái)的目的意圖以及官方的考量重點(diǎn)，有助于合理地規(guī)范和引導(dǎo)企業(yè)正確開(kāi)展研發(fā)和申報(bào)行為，節(jié)約研發(fā)資源，提高審批效率。

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[31] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知（國(guó)辦發(fā)〔2016〕41號(hào)）[EB/OL].[2016-06-06].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0056/155020.html.

（收稿日期：2018-01-04）