活性維生素D與2型糖尿病大血管病變的關(guān)系

馮玲　李子玲

[摘要] 近年來，全球糖尿病的整體發(fā)病情況呈快速上升趨勢(shì)，IDF發(fā)布數(shù)據(jù)表明，2013年全球有3.82億人患有糖尿病，90%為2型糖尿病，2型糖尿病的并發(fā)癥主要包括大血管病變、微血管病變、神經(jīng)病變等，2型糖尿病（T2DM）大血管并發(fā)癥主要是大、中動(dòng)脈粥樣硬化，引起冠心病、腦血管疾病及外周血管病變等，大血管并發(fā)癥是導(dǎo)致人們生活質(zhì)量下降，甚至造成致殘和致死的重要原因。目前研究表明活性維生素 D不僅調(diào)節(jié)鈣、磷及骨代謝，而且與2型糖尿病、心血管疾病等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。該文就活性維生素 D 對(duì)2型糖尿病的影響及其可能的作用機(jī)制及其大血管病變相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 活性維生素D； 2型糖尿病； 大血管病變

[中圖分類號(hào)] R58 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2017）12（b）-0192-02

近年來，全球糖尿病的整體發(fā)病情況呈快速上升趨勢(shì)，隨著病程進(jìn)展，2型糖尿病（T2DM）大血管并發(fā)癥嚴(yán)重危害人類健康，大血管并發(fā)癥是導(dǎo)致人們生活質(zhì)量下降，甚至造成致殘和致死的重要原因。目前研究表明活性維生素 D不僅調(diào)節(jié)鈣、磷及骨代謝，而且與2型糖尿病、心血管疾病等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明活性維生素D參與免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞生長分化等，對(duì)機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)有廣泛而復(fù)雜的作用。該文就活性維生素 D 對(duì)2型糖尿病的影響及其可能的作用機(jī)制及其大血管病變相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1 25-（OH）2D3的概述

維生素D屬于類固醇激素，可通過海魚、魚卵、動(dòng)物肝臟、蛋黃、奶油和奶酪等食物中獲取，食物來源的維生素D只占總量的10%，剩下90%的維生素D由皮下7-脫氫膽固醇經(jīng)特定波長的紫外線照射激活，轉(zhuǎn)化為無生物學(xué)活性的維生素D2 和維生素D3 ，在肝臟及腎臟經(jīng)過兩步連續(xù)的羥化反應(yīng)生成有生物活性的 1，25-二羥維生素D3。維生素D的生物學(xué)效應(yīng)通過與細(xì)胞溶質(zhì)維生素D受體（Vi-tamin D receptor，VDR）結(jié)合發(fā)揮作用。VDR存在于內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等在內(nèi)的各類組織細(xì)胞中，臨床一般通過檢測(cè)25-（OH）D3水平了解個(gè)體維生素 D 的營養(yǎng)狀況。

2 1，25-（OH）2D3與2型糖尿病

目前糖尿病病因未完全闡明，美國調(diào)查的資料顯示：糖尿病的患病率隨著血清25-（OH）D3濃度的下降逐漸升高，低維生素 D 水平與2型糖尿病之間存在相關(guān)性。有研究[1]提出 ，血漿 25-（OH）D3濃度與糖代謝指標(biāo)及胰島素抵抗預(yù)測(cè)指標(biāo)等顯著相關(guān)。一項(xiàng)為時(shí)2年的3 520人大樣本調(diào)查發(fā)現(xiàn)，無論2型糖尿病患者還是糖耐量異常患者，其血漿 25-（OH）D3均低于糖代謝正常者； 血漿 25-（OH）D3濃度與糖代謝指標(biāo)及胰島素抵抗預(yù)測(cè)指標(biāo)顯著相關(guān)，發(fā)現(xiàn)隨著血漿活性維生素D水平的升高，糖代謝指標(biāo)和胰島素抵抗指數(shù)等情況均有所改善。

2.1 活性維生素D與胰島素分泌

有研究發(fā)現(xiàn)在糖耐量異常人群中，補(bǔ)充維生素D（2 000 IU/d） 4 個(gè)月后，研究對(duì)象的胰島素分泌功能得到改善，由于VDR和1-α-羥化酶存在胰腺β細(xì)胞中，在胰島素的合成和分泌中，維生素D發(fā)揮著重要作用[2]。胰島素的分泌是一個(gè)鈣依賴過程，維生素 D主要通過活性維生素D與胰島細(xì)胞上的VDR結(jié)合，激活胰腺組織中1-α-羥化酶而促進(jìn)胰島素分泌，這是維生素D促胰島素分泌的直接作用；維生素D通過調(diào)節(jié)鈣離子的代謝間接影響胰島素分泌，維生素D缺乏影響甲狀旁腺軸，升高的甲狀旁腺激素可影響細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度變化，鈣離子濃度增加可促進(jìn)葡萄糖刺激胰島素釋放的功能從而降血糖。

2.2 活性維生素D與胰島素抵抗

胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制的兩個(gè)要素，胰島素抵抗可引起一系列后果。目前認(rèn)為維生素D 改善胰島素抵抗通過以下機(jī)制：①與靶器官上的VDR結(jié)合，促進(jìn)胰島素受體底物酪氨酸磷酸化，啟動(dòng)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。②維生素 D 有調(diào)控炎癥因子增殖和活性的作用，從而緩解炎癥因子導(dǎo)致的胰島素抵抗。③研究發(fā)現(xiàn)維生素 D 可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的合成和分解代謝，維生素缺D缺乏，脂肪合成增加，儲(chǔ)存于脂肪組織中的維生素D增加，血中游離的能發(fā)揮生物作用的維生素D就越少，更容易引起肥胖加重胰島素抵抗，且胰島素分泌功能就越差。脂肪細(xì)胞可以分泌一些細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)，以及胰島素抵抗的發(fā)生。維生素 D通過激活PPAR-δ（過氧化物酶體增殖物活化受體）調(diào)節(jié)骨骼肌中脂肪酸代謝，來逆轉(zhuǎn)肌肉脂肪變性，從而改善胰島素抵抗。Gradinaru 等[3]研究發(fā)現(xiàn)VD水平的下降引起繼發(fā)性PTH（甲狀旁腺激素）升高，導(dǎo)致脂肪合成相關(guān)酶活性增加促進(jìn)脂肪合成，進(jìn)而影響胰島素敏感性下降。

2.3 抑制炎性因子、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)CRP、TNF-α 、IL-1 、IL-6、IL-12、IFN-β等多種炎癥因子在 2 型糖尿病患者體內(nèi)升高，目前認(rèn)為T2DM是一種慢性炎癥性疾病。VDR結(jié)構(gòu)性表達(dá)于樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞因其表達(dá)25-羥化酶和1-α-羥化酶而能分別合成25（OH）VD 和1，25-（OH）2D3[5]表明維生素D在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用。首先，通過調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的分化及成熟誘導(dǎo)T細(xì)胞分化從而調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，其次，活性維生素D能夠使巨噬細(xì)胞中 NF-kB活性下降，抑制人類單核細(xì)胞 TLR2、TLR4 蛋白和 mRNA 的表達(dá)，進(jìn)而抑制 IL-2及 TNF-α等炎癥因子的分泌。維生素 D通過調(diào)節(jié)RAAS 系統(tǒng)來抑制促炎細(xì)胞因子及炎癥因子的合成，活性維生素D不足可誘導(dǎo)炎癥因子對(duì)糖代謝過程產(chǎn)生影響，具體的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 活性維生素D與2型糖尿病大血管病變

糖尿病患者比正常人更容易產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化，而且發(fā)展迅速，從而導(dǎo)致冠心病、腦血管意外和下肢壞疽等發(fā)生，血管病變主要病理表現(xiàn)為內(nèi)-中膜的增厚，脂質(zhì)條紋、纖維斑塊和粥樣斑塊的形成，粥樣斑塊可能會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)出血、破裂、血栓形成、血管腔狹窄，甚至閉塞等。活性維生素D抗動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）機(jī)制可能如下：①維生素D 缺乏可以引起內(nèi)皮功能異常及黏附分子誘導(dǎo)單核細(xì)胞，進(jìn)而分化成巨噬細(xì)胞，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化；②活性維生素D阻止平滑肌細(xì)胞增殖、防止血栓形成、細(xì)胞黏著[6]；③更進(jìn)一步的是通過上調(diào)動(dòng)脈內(nèi)壁相關(guān)蛋白，延緩AS的進(jìn)程；④通過VDR介導(dǎo)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，抑制炎癥因子；⑤通過負(fù)向調(diào)控腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，直接抑制腎素的分泌，同時(shí)參與心鈉肽的合成與分泌，降低血壓發(fā)揮血管保護(hù)作用[7]，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。

4 結(jié)語

綜上所述，合理的補(bǔ)充維生素 D 可能延緩糖尿病進(jìn)展，減少糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生，為糖尿病的綜合防治帶來希望。維生素D在2型糖尿病患者各個(gè)年齡階段普遍缺乏，且補(bǔ)充維生素D經(jīng)濟(jì)、方便、易行，為提高患者生活質(zhì)量，減少或避免大血管病變發(fā)生，在臨床值得進(jìn)一步研究。在糖尿病進(jìn)展的過程中，何時(shí)補(bǔ)充活性維生素D、補(bǔ)充多少劑量及治療需維持的時(shí)間，都需要在臨床進(jìn)一步實(shí)踐得出結(jié)論。

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（收稿日期：2017-09-10）