舒肝解郁膠囊對圍絕經期失眠婦女血清 F SH、IL-1β及 5 -HT的影響*

張耕源，張建春，謝 娜 ，孫亞平 ，王彩娟

1易縣醫院，河北 保定 071000；2華北理工大學；3河北省定州市中醫醫院；4石家莊市中醫院

圍絕經期是女性生理進程的必經階段，在此期間除出現明顯軀體癥狀外，以神經精神癥狀多見，其中圍絕經期失眠(IM)約占70.6%［1］。臨床多表現為入睡困難、睡后易醒、醒后不能入睡［2］，甚至徹夜難眠，并常伴有烘熱汗出、心煩、易怒、盜汗等，嚴重影響廣大女性身心健康及生活質量。若不及時干預有可能發展為抑郁、狂躁等精神神經癥狀［3］。目前西醫以激素替代法配合認知、行為療法為主［4］，同時廣泛應用抗抑郁藥、抗精神藥等治療，但長期應用往往產生耐受性、依賴性，反而加重失眠的癥狀。現已證實，中藥治療IM優于西藥［5］，同時在不良反應、復發等方面均具有優勢。舒肝解郁膠囊由貫葉金絲桃、刺五加等組成，臨床主要用于抑郁癥治療。近年來，發現其對IM效果良好［6］，有改善睡眠障礙的作用，但其機制尚不清楚。筆者從性激素、細胞因子及單胺類神經遞質方面著手，探討舒肝解郁膠囊治療IM的具體作用機制，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2015年3月至2016年6月在易縣醫院就診的76例女性肝郁型圍絕經期失眠患者隨機分為2組。對照組38例，年齡41～57歲，平均(49.87±6.97)歲；病程 8～14 個月，平均(12.14±1.61)個月；匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)(15.68±2.08)分；改良 Kupperman 評分(21.46±2.88)分。觀察組 38例，年齡 43～60歲，平均(50.01±7.09)歲；病程 8～18 個月，平均(12.29±1.70)個月；PSQI評分(15.59±2.20)分；改良 Kupperman評分(21.71±3.03)分。2組患者年齡、病程、PSQI評分、改良Kupperman評分等臨床資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 納入：1)符合診斷標準［7］者；2)年齡45～60歲；3)月經經期、周期紊亂，或絕經后 1 年女性；4)FSH＞40 μg/L 者；5)PSQI＞7 分者；6)本院醫學倫理會委員批準，簽署知情同意書。

1.3 排除標準 排除：1)伴全身性疾病或外界環境因素引起的繼發性失眠者；2)合并嚴重抑郁、焦慮、精神分裂等精神疾病者；3)伴心、腦、肝、腎、血液系統及內分泌等嚴重原發性疾病者；4)近3個月服用過性激素、抗精神藥物者；5)存在嚴重認知功能障礙，不能正常交流者；6)過敏體質，未按方案服藥，或資料不全等影響療效判定者。

1.4 治療方法 2組均囑其改善生活方式，消除不利于心理和身體健康的行為和習慣，輔以適當的心理疏導與調適。對照組予艾司唑侖片(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司，國藥準字H21021141)1 mg，每晚睡前30分鐘口服，1次/d；谷維素片(云南白藥集團股份有限公司，國藥準字H53020430)30 mg/次，3次/d。觀察組予舒肝解郁膠囊(成都康弘藥業集團股份有限公司，國藥準字Z20080580)，2粒/次，2次/d，早晚飯后30分鐘口服。2組均連續治療4周，且服藥期間不得服用激素與其他改善睡眠的藥物。

1.5 觀察指標

1.5.1 血清 FSH、LH、E2水平 使用德國 SIEM ENSIM MULITE 2000分析儀檢測血清性激素水平：促卵泡激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)，試劑盒均購自北京科瑞美科技有限公司。

1.5.2 血清 IL-1β、TNF-α 水平 使用伯樂R-680酶標儀和酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清白介素 1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)，試劑盒購自北京北方生物技術研究所。

1.5.3 血清5-HT、5-HIAA、β-EP水平 使用美國Waters公司液相色譜儀與高效液相色譜分析法檢測血清 5-羥色胺(5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)、β- 內啡肽(β-EP)水平，試劑均為美國Sigma公司標準品。

1.5.4 多導睡眠圖 (PSG) 使用美國Alice4多導睡眠檢測儀，定量檢測睡眠情況，并參考《睡眠圖描記與分期國際標準》，對睡眠圖進行描記和分析。包括：1)睡眠進程：睡眠潛伏期(SL)、覺醒次數(AT)、覺醒時間(AWT)、REW 睡眠潛伏期(RL)、睡眠效率(SE)；2)睡眠結構：慢波睡眠(NREM)和快波睡眠(REM)，其中 NREM 包括 S1、S2、S3、S44 個階段，計算所占整個睡眠時間的百分比，S3與S4同屬深睡眠，故合并為 1 個［7］。

1.5.5 臨床療效 臨床療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［8］擬定。治愈：睡眠時間正常，或夜間睡眠時間＞6小時。顯效：睡眠癥狀明顯好轉，夜間失眠時間增加3小時以上，睡眠深度加深。有效：失眠癥狀有所減輕，夜間睡眠時間較前增加＜3小時。無效：失眠癥狀無變化，甚至惡化加重。

1.6 統計學方法 使用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗，等級資料以(例，%)表示，采用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清FSH、LH、E2水平 與治療前比較，對照組血清 FSH、LH、E2水平無明顯變化(P＞0.05)，觀察組FSH、LH水平顯著降低(P＜0.01)，E2水平顯著升高(P＜0.01)；治療后與對照組比較，觀察組FSH、LH水平顯著較低(P＜0.01)，E2水平顯著較高(P＜0.01)。見表1。

2.2 血清IL-1β、TNF-α 水平 與治療前比較，2組血清 IL-1β、TNF-α 水平顯著升高(P＜0.01)；治療后與對照組比較，觀察組IL-1β、TNF-α水平顯著較高(P＜0.01)。見表2。

2.3 血清5-HT、5-HIAA、β-EP水平 與治療前比較，2組血清 5-HT、β-EP水平顯著升高(P＜0.01)，5-HIAA水平顯著降低(P＜0.01)；治療后與對照組比較，舒肝解郁組5-HT、β-EP水平顯著較高(P＜0.01)，5-HIAA水平顯著較低(P＜0.01)。見表3。

2.4 睡眠進程 與治療前比較，2組SL、AT、AWT、RL均顯著降低(P＜0.01)，SE顯著升高(P＜0.01)；治療后與對照組比較，觀察組SL、AT、AWT、RL均顯著降低(P＜0.01)，SE顯著升高(P＜0.01)。見表4。

2.5 睡眠結構 與治療前比較，2組S1顯著降低(P ＜0.01)，S2、S3+S4、REM 顯 著 升 高 (P ＜0.01)；治療后與對照組比較，觀察組組S1顯著較低(P＜0.01)，S2、S3+S3、REM 顯著較高(P＜0.01)。見表5。

2.6 臨床療效 總有效率對照組為76.32%(29/38)，觀察組為89.47%(34/38)，2組比較差異有統計學意義(Z=-2.008，P=0.045＜0.05)。見表6。

表1 2組治療前后血清FSH、LH、E2水平比較(±s)

表1 2組治療前后血清FSH、LH、E2水平比較(±s)

注：t1、P1為治療后 2 組比較

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表2 2組治療前后血清IL-1β、TNF-α水平比較(±s)

表2 2組治療前后血清IL-1β、TNF-α水平比較(±s)

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表 3 2 組治療前后血清 5-HT、5-HIAA、β-EP 水平比較(±s)

表 3 2 組治療前后血清 5-HT、5-HIAA、β-EP 水平比較(±s)

注：t1、P1為治療后 2 組比較

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表4 2組治療前后睡眠進程指標比較(±s)

表4 2組治療前后睡眠進程指標比較(±s)

注：t1、P1為治療后 2 組比較

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表5 2組治療前后睡眠結構指標比較(±s)

表5 2組治療前后睡眠結構指標比較(±s)

注：t1、P1為治療后 2 組比較

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表6 2組臨床療效比較

3 討論

圍絕經期女性由于卵巢功能減退、雌激素水平下降而引起一系列生理、心理的變化，而失眠是最常見的病證之一。IM歸屬中醫學“不寐”“不得臥”“不得眠”等范疇。女性絕經前后，腎氣衰竭，沖任脈虛，肝藏血與疏泄出現障礙，以致天癸漸絕，陰陽平衡被破壞，臟腑氣血失調而發生的一系列臟腑功能紊亂的證候。因此，IM是天癸將竭，腎水虛衰，肝木失涵，疏泄失司，氣血陰陽失調所致［9］。本病多被情志所傷，其病變在肝，肝血不足，肝氣郁結貫穿始終。故，治遵“木郁達之”，順其條達之性，發其郁遏之氣，當以舒肝解郁為法［10］。

舒肝解郁膠囊是由貫葉金絲桃和刺五加2味中藥組成。貫葉金絲桃入肝經，有舒肝解郁之效用，故用于肝氣郁結，情志不暢，氣滯郁悶，是5-HT、DA、NA等神經遞質的非競爭性重吸收抑制劑，通過競爭轉運蛋白的結合位點選擇性地抑制神經遞質的重吸收，從而發揮抗抑郁的作用，同時其提取物能抑制小鼠運動活性，在26.5 mg/kg鎮靜催眠作用最強，與地西泮作用相當［11］。刺五加入脾經、腎經和心經，有益氣安神的功效，具有鎮靜、抗疲勞作用，此外還能促進正常睡眠-覺醒周期的重建，增加總睡眠時間，其中增加SWS最為顯著［12］，在治療睡眠障礙方面具有較大的優越性。

圍絕經期女性卵巢功能下降，使下丘腦-垂體-卵巢軸功能失調，交感神經興奮增高，使機體活動增強，影響睡眠的啟動和維持，改變了睡眠結構。表現為淺睡眠增多，深睡眠減少，REM睡眠減少，反復覺醒等［13］，進而引起失眠［14］。圍絕經期雌激素水平下降，使大腦皮層內抑制過程減弱，機體促激素、兒茶酚胺類濃度升高，使得交感神經興奮性增高，最終引起失眠。另外，圍絕經期雌激素水平下降改變了體溫調節，晝夜節律發生變化，即可能出現失眠和睡眠中斷［15］。細胞因子是睡眠的重要調控因子之一，IL-1β與TNF-α被列為睡眠調節性物質［16-17］。良好的心理情緒可激活免疫系統，促進單核細胞分泌IL-1β、TNF-α，從而改善睡眠節律［18］。但長期心理應激使 IL-1β、TNF-α 持續升高，過高的IL-1β、TNF-α會抑制睡眠，同時誘導中樞神經系統產生神經毒性分子，引起記憶減退及認知功能障礙。圍絕經期女性體內性激素變化是絕經前后睡眠障礙發生的重要因素，多種途徑補充治療可顯著改善IM。

5-HT、5-HIAA、β-EP 均為行為與情緒相關的單胺類神經遞質，參與了睡眠-覺醒周期的調節［19］，其水平變化可真實反映睡眠狀態好壞。中縫核頭部的5-HT能神經元與NREM睡眠的產生和維持相關，而其尾部的則能觸發REM睡眠。5-HIAA是腦內5-HT代謝產物，其含量的增加表達了5-HT的合成和代謝的加強［20］。β-EP可與阿片受體結合激活處于腦細胞，而提高β-EP的表達水平，可提高睡眠質量。因此，睡眠發生與睡眠-覺醒機制相關的5-HT、5-HIAA、β-EP等單胺類神經遞質含量發生改變密切相關。

目前，針對IM多以苯二氮卓類如氯硝西泮、阿普唑侖等鎮靜催眠藥物為主，但易出現藥物耐受性和成癮性，大大限制其應用前景。本研究顯示，治療后舒肝解郁組睡眠進程：SL、AT、AWT、RL較低(P＜0.01)，SE 較高(P＜0.01)，睡眠結構：S1較低(P＜0.01)，S2、S3+S4、REM 較高(P＜0.01)。以上結果提示了舒肝解郁膠囊可延長IM睡眠總時間、維持睡眠穩定，減少日間嗜睡，同時優化睡眠結構，增加REM與Ⅱ～Ⅳ期睡眠比例。綜上，舒肝解郁膠囊可優化更年期失眠女性睡眠進程和睡眠結構，顯著改善失眠癥狀，與其下調FSH，上調IL-1β、5-HT的表達密切相關。

參考文獻

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