醋酸亮丙瑞林微囊型緩釋劑在中樞性性早熟患者中的應用效果及對胰島素樣生長因子-1的影響研究

(鄭州大學附屬兒童醫院 河南省兒童醫院 鄭州兒童醫院，河南 鄭州 450000)

中樞性性早熟的發生主要是由于下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA軸)的系統功能提前運行所造成，以青春期前出現第二性征為主要特征，如生長陰毛、腋毛、乳房發育及身高與體重迅速增長等[1]。近年來，臨床常采用醋酸甲地孕酮片對其治療，雖可一定程度緩解早熟癥狀，但仍然有很多患兒達不到理想水平[2]。因此，本研究對39例中樞性性早熟患兒給予醋酸甲地孕酮片聯合醋酸亮丙瑞林微囊型緩釋劑進行治療，旨在為治療性早熟尋找更高效、健康的治療方案。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年7月～2016年6月鄭州大學附屬兒童醫院收治的78例中樞性性早熟患兒為研究對象，采用拋硬幣法分成對照組(n=39)和試驗組(n=39)。對照組均為女童；年齡5～9歲，平均(7.35±1.03)歲；病程0.4～2年，平均(1.32±0.37)年。試驗組均為女童；年齡6～9歲，平均(7.57±0.96)歲；病程0.5～2年，平均(1.29±0.35)年。本研究在醫院醫學倫理委員會審核后通過。兩組患兒一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

納入標準：a)確診為中樞性性早熟；b)臨床資料完整；c)患兒及其家長知情后自愿加入本次研究。排除標準：a)合并性腺、腎上腺病變；b)對本研究內使用的藥物過敏；c)因顱內腫瘤等中樞神經系統疾病所致的性早熟。

1.3 方法

對照組服用醋酸甲地孕酮片(上海信誼天平藥業有限公司，國藥準字H20053712)治療，2 mg/次，3次/d，服用6個月；試驗組服用醋酸甲地孕酮片聯合皮下注射醋酸亮丙瑞林微囊型緩釋劑(北京博恩特藥業有限公司，國藥準字H20093809)治療，起初注射劑量為90μg/kg，1次/月，3個月后根據患兒反應調整劑量至(60～80)μg/kg，1次/月，共注射6個月。醋酸甲地孕酮片服用方法和對照組相同。

1.4 觀察指標

治療6個月后，比較兩組患兒于治療前后的性激素水平、子宮與卵巢大小、IGF-1。性激素水平測定：測定雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)及黃體生成激素(LH)。其中LH、FSH的測定：可用GnRH 激發試驗，采用曲普瑞林(丹東醫創藥業有限責任公司，國藥準字H20050824)2.5μg/kg 靜脈注射，于注射前后30、60、90 min分別采集靜脈血，測定血FSH 和 LH 水平，以 LH、FSH 峰值作為診斷及療效判斷指標；子宮與卵巢大小：根據B超檢查結果判定；IGF-1：應用非競爭雙抗體夾心免疫放射法進行檢測，試劑盒購自上海廣銳生物科技有限公司。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組性激素水平對比

治療6個月后，試驗組E2、FSH及LH下降，對照組僅E2下降，試驗組E2、FSH及LH低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后E2、FSH及LH比較

注：1)與治療前比較，P<0.05；2)與對照組比較，P<0.05

2.2 兩組子宮與卵巢大小對比

治療6個月后，兩組子宮與卵巢大小均減小，試驗組減小更多，已處于正常水平，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后子宮與卵巢大小比較 cm3

注：1)與治療前比較，2)P<0.05；與對照組比較，P<0.05

2.3 兩組IGF-1對比

治療6個月后，兩組IGF-1均下降，差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后IGF-1比較 ng/mL

3 討論

近年來，由于社會逐漸開放化及人們飲食結構的改變，中樞性性早熟患兒于臨床較為多見，不僅嚴重影響患兒的正常生長發育，給患兒及家長帶來嚴重的精神負擔[3]。隨著中樞性性早熟患兒數量不斷增加，逐漸引起了社會與醫學界的廣泛關注，因此采取何種治療方法抑制中樞性性早熟意義重大。

現代研究表明，中樞性性早熟是因HPGA軸的提前啟動，并功能較為亢奮所導致[4]。而正常青春期啟動是源于下丘腦脈沖分泌不停對促性腺腎上激素(GnRH)進行刺激致其釋放的結果，進而成功激活性腺軸的生長過程，因此，人體在生長發育時，HPGA軸在其中發揮著重要作用[5]。HPGA軸屬于人體內較為關鍵的內分泌中樞，其中包含肝臟等諸多關鍵組織器官，此外，還包含如垂體、甲狀腺、性腺及腎上腺等多種人體內分泌腺體[6]。而內分泌器官可分泌出IGP-1、神經生長因子、生長激素(GH)及表皮生長因子等諸多內分泌激素，GH-IGF-1為人體內分泌系統代謝的重要組成，且GH促生長作用主要是通過肝腎組織依靠IGF-1來介導，IGF-1可對靶細胞直接作用，從而對抑制GH進行分泌起到反饋作用[7，8]。本研究結果中，治療6個月后，試驗組E2、FSH及LH下降，對照組僅E2下降，試驗組E2、FSH及LH低于對照組；兩組子宮與卵巢大小均減小，試驗組減小更多，已處于正常水平；兩組IGF-1均下降。表明醋酸亮丙瑞林微囊型緩釋劑可有效降低中樞性性早熟患兒E2、FSH及LH，改善卵巢與子宮大小，同時降低IGF-1。分析原因：醋酸亮丙瑞林微囊型緩釋劑具有以下作用：在首次用藥后，可發生急性作用(造成垂體-性腺系統亢奮)，而后對垂體生成及促性腺激素的釋放進行有效抑制[9]；可對卵巢或睪丸與促性腺激素反應進行抑制，進而有效降低雌二醇及睪丸酮的形成[10]；其為具有高活性的促黃體生成釋放激素(LH-RH)的衍生物，且對蛋白分解酶抵抗力及對LH-RH親和力均優于LH-RH，因此可對垂體-性腺系統功能有效抑制[11]；除此之外，其還為一種微囊型緩釋劑，可持續恒定的向血液釋放出醋酸亮丙瑞林，所以可有效持久的降低卵巢與睪丸反應，形成對垂體-性腺系統的高效、持久抑制作用[12]。

綜上所述，醋酸亮丙瑞林微囊型緩釋劑治療中樞性性早熟可改善患兒性激素水平、促使子宮與卵巢正常發育，同時有效降低IGF-1，值得推廣。

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