開放科學的研發模式：一種獨特的創新思想

張學文 陳勁

歐盟科學委員會2016年發布的報告《歐洲的未來：開放創新、開放科學、面向世界開放》指出：“科學卓越是經濟社會未來繁榮的基礎，而開放科學則是科學卓越的關鍵”。傳統的思想認為開放科學是大學和研究機構固有的行為規范，然而，在開放創新和基于科學創新的背景下，不論是有著獨立實驗室的大企業（例如AT&T;、IBM、谷歌、特斯拉等），還是眾多科技型中小企業，都在積極地采取開放科學（open science）的行為。特別是在生物制藥、納米技術、新能源、新材料等領域，企業的開放科學行為異常活躍，比如：1976～2008年期間，美國基因工程技術公司（Genentech）（已被羅氏公司收購）在科學期刊上共發表基因技術方面的論文5038篇。那么，企業為什么要主動開放披露創新知識，其背后一定有著耐人尋味的行為邏輯與創新思維。

開放科學：一種獨特的企業行為

有很多證據表明產業部門中的開放科學行為由來已久。Allen（1983）最早發現了以盈利為目的企業經常有意地采取開放科學的行為，他從始于19世紀英國制鐵業的歷史記錄中注意到了這個現象，他稱之為集體發明。Hicks（1995）研究發現一些企業經常廣泛地在科學期刊上發表論文，像飛利浦、日立、ICI（英國化學工業公司）、西門子、羅氏公司（瑞士制藥公司）、山德士（手表）和東芝等，對科學的貢獻相當于中型大學的貢獻。Lim（2000）發現在銅互連技術研究這個特定領域，IBM從1985年到1997年間，在這一領域發表了40篇文章，是同一時期大學發表數量的兩倍。Bar（2006）指出，世界上90%的行業領先企業在研發過程中都存在知識與信息披露現象，但令人驚訝的是，通過在技術論壇上的報告、在學術期刊上發表文章、新聞發布會、以及對專利機構的“針對性披露”（Targeted Disclosures）等方式，企業披露了數量巨大的研發信息。近年來，企業的開放科學行為幾乎普遍存在于所有產業部門，特別是生物制藥產業部門尤為活躍。

生物制藥公司的研發模式：完全開源v開放科學

在過去的15年中，醫藥創新生態系統發生了較大的變化。全球制藥公司此前一直在推動新產品收入的最大份額，而如今，創新的驅動力卻來自于規模較小的生物技術和專業制藥公司以及學術界。圖1顯示了制藥產業所出現的新的創新生態系統，近15年來生物技術初創公司的數量增長迅速，同時也伴隨著持續風險資本的增加，再加上生物技術公司的科學創造力與專業化的管理能力，共同形成了新創新生態系統的基本特征：可持續的增長。

在過去的60年里，全球制藥公司經管在臨床研究方面不斷有所創新，但研究的效率卻在逐漸下降，具體表現為每年藥品獲批的數量雖然保持相對穩定，但是對研發投入的需求卻遠遠超過了通貨膨脹的速度。截止到2016年底，全球醫藥研發支出每年超過了1.2萬億美元，給患者和全球的健康資源帶來了巨大的負擔。與此同時，由于仿制藥品的競爭和保險公司越來越不愿意接受昂貴的新療法，使得制藥公司正面臨越來越大的降低藥品價格的壓力。面對藥品成本下行和開發成本螺旋上升的壓力，全球制藥公司為了保持持續的競爭力，必須尋找降低成本的方法，其中，一個潛在辦法是提高藥品研發的效率，同時保證病人的生命安全和藥品研發的質量。但是如何實現這一目標？以下兩種研發模式可供選擇。

完全開源的研發模式：“開放而不受保護”

完全開源的模式強調為了提高研發效率和質量，必須使得開發的過程完全開放與透明，同時要實現研究人員之間的充分協作，即使是來自競爭對手公司的研究人員，也要使他們能夠自由的分享來自研究設計、過程與結果的所有信息。類似于開放源代碼軟件開發的過程，研究人員將充分利用潛在分子或化合物的所有數據，包括化學結構和制造工藝等專利信息。因此，完全開源的研發模式強調的是自由、開放、共享而不受保護。這種完全開源的研發模式對于生物醫藥企業來講是否合適呢？

首先，創新獨占使得完全開源模式適用范圍極其有限。至少對于更常見的（或有利可圖的）疾病來講，營利性制藥公司不太可能放棄其專利和商業機密。因此，開源模式在有限的條件下才能使用：對于罕見的、以及沒有商業傾向的疾病（如被忽視的熱帶病Neglected Tropical Diseases（NTD）），當研究人員所從事的開源藥品探索進入到完全的臨床開發時，研究人員要么成為志愿者要么得到政府的資助，否則藥品研發無法進行下去。因此，從全球健康的角度來看，真正的開源研發只是針對少數的罕見疾病有用，而且僅僅對少數人有益。

第二，專利保護不允許企業采取完全開源模式。據統計，2012年全球排名前10的制藥公司研發投入僅僅70億美元，如果他們無法保障利潤的獲取，那么在研究經費上將會有大幅度的減少。完全開源模式意味著潛在的藥物開發將在一個完全開放的環境中進行，類似于開源軟件開發的源代碼不受專利保護一樣。比如Linux系統是一種免費的、非專利的計算機操作系統。與此相反，Microsoft WindowsTM and Apple OS計算機操作系統卻是受專利保護的非開源軟件的典型例子。與開放創新、眾包、開放科學等觀點相比，在一個完全開源的藥物開發模型中，研究人員將擁有完整的獲取潛在分子或化合物的所有數據，包括專利或諸如它的化學結構和制造技術等專利信息。其實，開放源代碼藥物開發模型是建立在兩個假設之上的：第一，開源藥物開發假定該模式僅用于沒有商業利益或無利可圖的疾病（如被忽視的熱帶病（NTD））；第二，研究人員將開放源代碼藥物探索進入臨床階段時，開發者往往會成為志愿者或得到政府的資助，這將降低其對更廣泛的藥品研發的效用。

開放科學的研發模式：“開放卻更加保護”

與完全開源的研發模式相似，開放科學也強調研發過程的開放與共享，強調科學研究的透明度和公開性，但是，開放科學是基于知識產權保護基礎上的開放與共享，更加強調研發的眾包（crowdsourcing）與合作，這是提升研發效率的關鍵。對于制藥企業和患者來講，開放科學是一個更加透明、更能促進合作的混合方法。這種混合的方法強調藥品的分子結構和制造過程仍然要受到保護。因此，與完全開源的研發模式相比，開放科學的研發模式更加強調開放基礎上的產權保護，即制藥公司的開發人員仍將擁有對這種藥物的知識產權（只有他們懂得如何才能制造此藥物）；然而，由于商業秘密和訣竅“know-how”信息無法進行專利保護，使得他們試圖“保密”的專有信息將會被分享，在這種情況下，開發者將能自由分享研究方案和數據分析技巧等，主要包括研究結果、與監管機構的溝通、與納稅人和國家衛生部門的交互等，這些信息大部分都是共享的，即使他們已經簽署保密協議，研究人員也可以輕松地分享這些信息，因此，開放式科學只是提出一種更有組織性和高效率的信息交換機制，以促進更高效的研發進程。

開放科學的研發模式能夠幫助制藥公司在獲得利潤的同時，又能降低藥品的消費成本。以往的藥品開發模式存在耗時、昂貴和低效率等問題。據權威機構統計，通常開發一項新藥品平均成本會超過10億美元，同時從實驗室的概念產生、到研發、臨床試驗、最后到批準上市，平均時間也需要12～15年，此外，這10億美元成本還要承擔藥品開發失敗的較大風險。既然如此，為什么增加透明度和合作將有助于降低患者的藥品成本？試想一下，每個核準的藥品費用平均要超過10億美元才能開發出來，但大量的投資要用于收回未獲得批準的藥品的開發成本，針對這一問題，開放科學的研發模式強調了大學、科研機構、監管機構、患者、競爭對手的廣泛參與，實現了創新資源的高效配置，這不僅有利于降低藥品開發成本，更重要的是可以大幅度提高研發的效率。2015年，美國醫藥協會進行了一個關于“開放科學研發模式”的訪談，當企業管理層被問及到目前研發過程的效率和成本時，大多數決策者認可有很大的改善空間：值得一提的是，制藥公司88%的高管和學術界83%的學者認為，科學的開放對加快研發和降低成本具有積極的影響作用。

開放科學研發模式的戰略效應：艾爾建公司的案例分析

全球制藥行業傳統的研發模式正在面臨極大的挑戰，這與近年來大型制藥企業研發前景不明朗也有很大的關系。大型的創新藥品研發往往因為其高昂成本，高失敗概率以及低效率而使公司利益受損。根據德勤事務所的一份報告，2014年12家全球最大生命科學公司的研發回報率僅為5.5%，只略微高于2013年的5.1%，這也僅僅是2010年以來第一次出現的增長。近年來，許多成功的科技企業顛覆了傳統的研發模式，積極采用了基于開放科學的研發模式，效果非常顯著，尤其是艾爾建（Allergan）最為典型。艾爾建是一家總部位于愛爾蘭都柏林的全球制藥公司，是引領全球制藥行業的全新典范的增長型制藥公司。艾爾建致力于研發、生產和銷售品牌藥品、醫療器械以及生物制劑等，以提高患者的生活質量。艾爾建公司的品牌藥品覆蓋了中樞神經系統、眼部治療、醫療美容、消化、婦科、泌尿和抗感染等領域。那么，開放科學的研發模式究竟能給公司帶來哪些好處？

持續提升研發效率

在醫療保健領域，創新的重要性已達到空前程度。眾多公司憑借各自的長處，依據各自的模式取得了成功，而在艾爾建，他們卻采用了一種獨特的戰略模式，即圖2所示的“開放科學的研發模式”，它基于一個簡單的創新理念：偉大的思想往往會來自最意想不到的地方，雖然創新仍然存在于我們自己的實驗室中，當我們常常會在公司以外找到偉大的創新。我們需要與頂級研究機構合作交流最新成果；我們需要聆聽客戶的聲音，探索服務于患者的最佳途徑；我們需要向競爭對手學習，挑戰自己突破思維的局限。

“開放科學”作為公司的研發模式，決定了公司探索、拓展并顛覆傳統的想法，以創新的治療方案不斷提高患者的生活質量。開放科學的研發模式將幫助公司充分利用其它學術及產業合作伙伴的創新能力，以強化主要集中在中樞神經系統、眼部治療、醫療美容、消化、婦科、泌尿和抗感染等7大治療領域的藥品研發。現如今，艾爾建所擁有的研發產品線幾乎都是通過開放科學的研發模式來實現的。

長期維持領導者地位

不同的研發路徑將決定不同的企業地位。艾爾建大部分的創新都是通過與全球生物技術公司、學術界和其他制藥公司的合作而獲得的。開放科學的研發模式有助于在幾個治療領域確立艾爾建的長期領導力，并持續推動公司的長期增長。從圖3中每家公司所處的位置，可以判斷出渠道外部來源比例和研發/銷售額比例的大小，按照這一標準我們將19家頂級制藥公司劃分成了三大類別：第一類低成本的仿制模式，主要包括全球仿制藥巨頭印度邁蘭制藥（Mylan）、 美國馬林克羅（Mallinckrodt）制藥公司、加拿大Valeant、日本遠藤工業（endo）等企業，他們主要以仿制藥品生產為主，因此研發占銷售額的比例非常低，渠道外部來源比例比較高。第二類是傳統的研發模式，主要包括羅氏（Roche）、安進（Amgen）、諾華（Novartis）輝瑞（Pfizer）、勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）、百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）、默克（Merck）、艾伯維（Abbvie）、吉利德（Gilead）、葛蘭素史克（GSK）等10家公司，這10家公司的共同特點是主要依靠自己的內部研發來完成藥品的創新，外部渠道來源的比例偏低，研發占銷售額的比例處于中上游水平，這類公司的科學與研發能力普遍都比較高。第三類是新型的開放科學研發模式，主要包括百健（Biogen）、Shire、美國生物制藥公司賽爾基因（Celgene）、艾爾建（Allergan），這類公司的顯著特點是研發/銷售額的比例、渠道外部來源的比例都比較高，特別是艾爾建（Allergan）公司的藥品研發主要依靠整合外部大學、研究機構和競爭對手的創新資源，通過開放科學的方式進行近研發與創新。在開放科學研發模式的驅動下， 2015年，艾爾建公司提交了58個重要的藥品和醫療設備并獲得批準，同時艾爾建在關鍵治療領域的創新生態系統中，又增加了多個后期產品開發的機會。

憑借“開放科學的研發模式”，艾爾建得以對創新進行戰略性投資，以實現更高的靈活性，從而提升研發效率。這催生了一大批正處在研發階段的實驗藥品，目前，已有70個進入中后期的研發項目，自2009年以來，艾爾建已經成功將13種新藥和新醫療器械推向市場。艾爾建通過開放科學的研發模式使所有的合作程序都進入到了一流的產品開發和商業化組織中，在保持與他們的關鍵治療領域相一致的條件下，以建立一個可持續發展的組合，以解決未滿足的需求，從而維持其在制藥行業的領導地位。

不斷優化創新生態

采取開放科學的研發模式，一個重要的戰略效應就是促進研發合作。艾爾建與別的創新型制藥公司不斷合作，甚至將實驗室搬遷到諸如馬薩諸塞州劍橋市這樣的創新中心，在那里，學術中心和醫療機構形成了強大的生態系統——并將創新活動重點聚焦于戰略增長領域。圖4表示的是艾爾建采用開放科學研發模式前后創新生態系統演化的結果，開放科學的研發決定了艾爾建在這個新生態系統中的地位，成為了游戲規則的制定者和創新的磁鐵。公司的總裁和首席執行官Brent Saunders曾說過：“通過開放科學模式所產生的創新療法，可以為企業、客戶和患者創造長期的共享價值。我們把這些項目投入到我們一流的產品開發和商業平臺上，去建立一個持續的研發，從而使艾爾建持續成為全球制藥企業的領導者”。艾爾建也非常關注那些最初由規模較小的公司研發但是又有前途的產品。這些企業往往沒有能力讓他們的產品通過昂貴的后期臨床試驗，或者缺乏盈利手段收回研發投資。在這些小公司里往往存在著很好的創新生態，他們擁有非凡的想法和杰出的科學家。艾爾建通過開放科學的研發模式，使得公司像一塊磁鐵一樣，不斷吸引這些創新生態圈里的有前景的想法，目標就是要把這些卓越的想法市場化。

結束語

開放科學的研發模式是一種獨特的創新思維，更是一種面向未來的戰略選擇，開放科學模式強調研發過程的開放與共享，但又與完全開源模式不同，開放科學是基于知識產權保護基礎上的開放與共享，更加強調研發的眾包（crowd-sourcing）與合作。開放科學的研發模式可以帶來較大的戰略效應：一是能夠幫助公司充分整合與利用其它學術及產業合作伙伴的創新能力，對創新進行戰略性投資，以實現更高的靈活性，從而提升研發效率；二是開放科學研發模式在促進合作的同時，能夠使所有的合作程序都進入到一流的產品開發和商業化組織中，從而保持公司長期領導者的地位；三是開放科學的研發決定了公司在創新生態系統中的地位，將使公司成為游戲規則的制定者和創新的磁鐵，不斷吸引那些有效的創新資源積聚到一起，從而推進創新生態系統的不斷優化。

基金項目：國家自然基金項目（71640036）的階段性成果