經顱直流電刺激對卒中后抑郁的療效①

李泓鈺，王強,2,3，王靜，宋魯平,2,3

1.首都醫科大學康復醫學院，北京市100068；2.中國康復研究中心北京博愛醫院，北京市100068；3.神經損傷與康復北京市重點實驗室，北京市100068；4.首都醫科大學基礎醫學院，北京市100069

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)是指發生于卒中后，表現出卒中癥狀以外的一系列以情緒低落、興趣缺失為主要特征的情感障礙綜合征[1]，是急性腦血管病的常見并發癥[2]，常同時伴有焦慮，會加重認知功能損害。美國精神障礙診斷和統計手冊第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th ed,DSM-Ⅴ)把其歸入“由于其他軀體疾病所致抑郁障礙”，中國精神障礙分類及診斷標準(CCMD-3)把其歸入“腦血管病所致精神障礙”[3]。

目前PSD臨床治療以藥物為主。雖然推薦使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)類作為PSD的一線治療藥物，但并沒有研究對某種藥治療PSD提供確鑿證據[4]。神經調控技術近些年應用于臨床研究與治療中。經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是一種非侵入性大腦刺激方法，依靠低強度直流電來調節大腦皮層興奮性，達到治療抑郁的目的[5]，已成為治療抑郁癥充滿前景的新方法。本研究擬觀察tDCS在PSD中的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2017年2 月至8月，中國康復研究中心北京博愛醫院神經康復中心收治的PSD患者26例，采用隨機數字表法將患者分為對照組和實驗組各13例。所有研究對象均對本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究方案已經中國康復研究中心倫理委員會審查通過。

診斷符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議制定的缺血性及出血性卒中診斷標準[6]，經頭部CT或MRI檢查證實；符合DSM-Ⅴ中PSD的診斷標準[7]。

納入標準：①年齡 18～70歲；②病程1～12個月；③漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)24項總分≥8分；④首次抑郁發作；⑤能配合完成各項測試并簽署知情同意書。

排除標準：①重度抑郁；②伴其他神經精神疾?。虎垲^部有金屬植入物；④伴意識障礙、嚴重認知障礙、嚴重失語；⑤重要臟器如心、肺、肝、腎有嚴重疾患或功能衰竭；⑥有酗酒或藥物濫用史；⑦不能配合及耐受該研究方案的各種情況。

脫落標準：在臨床試驗過程中，由于各種原因不能完成規定的流程而提前退出，如不良反應、療效缺乏、患者主動退出等。

兩組患者性別、年齡等一般資料無顯著性差異(P＞0.05)。見表 1。

1.2 方法

兩組均采用鹽酸舍曲林片50 mg每天1次治療。

實驗組在神經康復科實驗室中行tDCS。室內光線柔和，環境安靜，室溫24～26℃，濕度60%～70%。房間無其他外部刺激。整個實驗過程要求患者保持清醒狀態，平靜坐位，不執行任何特殊任務。

采用JX-tDCS-1(江西京新醫療科技有限公司)，陽極和陰極分別放置在國際10-20腦電圖系統F3和F4區，即左、右背外側前額葉皮層(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，橡膠電極嵌在用生理鹽水浸泡的10 cm2大小海綿中，固定在頭帶上。直流電2 mA治療20 min，每周5次，共4周。

對照組進行與實驗組部位和治療時間相同的假刺激：僅在治療開始前15 s通電，之后無電流作用。

表1 兩組一般資料比較

1.3 評估方法

治療前后，采用HAMD、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)和簡易精神狀態檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)，對兩組患者進行評估。

1.4 統計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。計量資料服從正態分布的，用(±s)表示，采用t檢驗；不服從正態分布的，用M(QL,QH)表示，采用秩和檢驗。計數資料采用χ2檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結果

共4例脫落，實驗組1例因頭皮疼痛，對照組3例因療效不佳。

兩組治療后，HAMD和HAMA評分均降低(P＜0.05)，但評分差值組間無顯著性差異(P＞0.05)。兩組治療后MMSE評分較治療前升高(P＜0.05)，但評分差值組間無顯著性差異(P＞0.05)。見表2～表5。

進一步分析HAMD各項因子評分，治療后，實驗組焦慮/軀體化因子、認知障礙因子、遲緩因子和絕望感因子較治療前降低(P＜0.05)；對照組僅絕望感因子降低(P＜0.05)；兩組因子分差值比較，僅遲緩因子組間有顯著性差異(P＜0.05)。見表6～表13。

表2 兩組治療前后HAMD評分比較

表3 兩組治療前后HAMA評分比較

表4 兩組治療前后MMSE評分比較

表5 兩組治療前后HAMD、HAMA、MMSE評分差值比較

表6 兩組治療前后HAMD焦慮/軀體化因子評分比較

表7 兩組治療前后HAMD體質量因子評分比較

表8 兩組治療前后HAMD認知障礙因子評分比較

表9 兩組治療前后HAMD日夜變化因子評分比較

表10 兩組治療前后HAMD遲緩因子評分比較

表11 兩組治療前后HAMD睡眠障礙因子評分比較

表12 兩組治療前后HAMD絕望感因子評分比較

表13 兩組治療前后HAMD各絕望感因子評分差值比較

3 討論

PSD影響著腦卒中患者康復預后。有研究發現，當卒中涉及左側大腦半球及前額葉時，PSD更有可能發生[8]。嚴重的抑郁常伴有皮質興奮性改變，尤其在前額葉[9]。前額葉腦區，尤其是左右DLPFC，一直是抑郁癥影像學研究的焦點[10]。DLPFC是大腦參與情緒調節的主要腦區之一[10-11]。抑郁癥患者左DLPFC腦血流量減少、代謝減慢，而右DLPFC代謝亢進[12]。增加左側DLPFC興奮性，可以作為治療抑郁癥的一個靶點[13]。

tDCS是近年發展的新型神經調控技術，由陰極和陽極兩個表面電極片構成，以微弱直流電作用于大腦皮質。陰極對大腦皮質起抑制作用，陽極對大腦皮質起興奮作用[9]，是一種安全、經濟、無痛苦、無侵害性、簡便易行的技術[14]。應用于人體的安全刺激電流應小于2 mA；刺激時間在各項研究中不盡相同，一般認為20 min為最佳刺激時間[9,11]，療程大多10～30次。

Fregni等[15]用隨機雙盲對照研究，證實tDCS對10例確診為重度抑郁癥(major depressive disorder,MDD)的患者有緩解作用。Boggio等[16]也證實，tDCS對抑郁癥有持續的緩解效果。他們還將tDCS刺激前額葉與使用抗抑郁藥物進行對比，結果顯示兩者都可以減輕抑郁癥狀[17]。一項隨機雙盲偽刺激對照研究[18]，將120例首發抑郁癥患者隨機分為tDCS組、舍曲林組、聯合實驗組，tDCS模式為2 mA電流持續30 min，連續10 d，陽極、陰極分別放置在左、右DLPFC，發現tDCS組療效與舍曲林組無顯著性差異，聯合實驗組顯著優于單方法實驗組。另一項隨機雙盲對照研究，將240例抑郁癥患者以3∶3∶2的比例隨機分到tDCS聯合安慰劑組、假刺激聯合艾斯西酞普蘭(20 mg/d)組以及假刺激聯合安慰劑組，tDCS治療為2 mA電流持續30 min，前15 d為每天1次，之后每周1次，共7周22次。結果表明，tDCS與抗抑郁藥物臨床效果相當，并且tDCS幾乎沒有不良反應[13]。不同臨床研究使用的治療方案并不一致，不論是刺激部位、強度、時間或療程均會影響最終的實驗結果。

Martin等[19]對20例藥物抵抗的抑郁患者行tDCS聯合認知情緒訓練，每周3次，共6周18次，17例患者完成治療；在治療6周后，抗抑郁效果顯著，tDCS聯合認知情緒訓練方法簡便安全，但對認知功能并沒有顯著的改善作用。另一項研究將24例MDD患者隨機分為治療組和對照組各12例[20]，刺激靶點為DLPFC，刺激參數為2 mA治療30 min，每天1次，共10 d。治療組接受陽極刺激，對照組接受假刺激。結果表明，tDCS改善患者的執行功能，并觀察到抑郁評分顯著改善，這表明認知控制功能障礙可能是MDD情緒失調和精神病理學的介質。

tDCS在PSD中的研究并不充分，支持臨床應用的證據并不完善。我國學者研究PSD患者62例[2]，隨機分為聯合組和對照組各31例，兩組患者均給予氟哌噻噸/美利曲辛片劑(黛力新)口服，聯合組加用經顱電刺激治療儀治療，采用非固定頻率，強度設置為中等，每次30 min，每天2次，共5周。治療后兩組患者HAMD和抑郁自評量表評分均較治療前明顯降低。

Bueno等[21]應用tDCS(2 mA,30 min)配合氟西汀治療1例患者10 d，tDCS陽極置于左側DLPFC，陰極置于右側眶額部，結果患者抑郁癥狀得到顯著改善。Valiengo等[22]對4例卒中后失語伴抑郁的患者行tDCS(2 mA,30 min)治療，陽極置于左側DLPFC，陰極置于右側DLPFC，連續治療10 d后，再于2周、4周后各治療1次，共12次，結果所有患者抑郁癥狀都有改善，失語抑郁量表和腦卒中失語抑郁量表評分分別下降65.7%和47.5%，治療后4周效果仍然保持，所有患者均耐受，無不良反應。之后Valiengo等[23]對48例PSD患者進行隨機、假刺激對照、雙盲臨床試驗，采用同樣的tDCS干預方案，結果tDCS組在治療終末療效顯著優于假刺激組，有效率(37.5%)與緩解率(20.8%)均高于假刺激組。這些臨床研究表明，tDCS對PSD的抑郁癥狀均有改善，但對患者的認知功能情況未進行評價。

本研究顯示，tDCS對PSD患者的抑郁、焦慮情緒均有改善作用，其中，對抑郁情緒改善效果更明顯；對PSD患者的認知功能有一定改善作用，但與常規治療效果相當。

本研究并未對患者進行加強治療或隨訪，tDCS的長期療效以及后續效應尚不明確。不同的研究結果可能也與不同的tDCS治療方案有關。本研究涉及的樣本量較少，今后應設計更加規范合理的大樣本臨床隨機對照研究，進一步探討tDCS對PSD患者療效，為臨床應用提供理論依據。

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