運動神經元綜合征并發干燥綜合征康復1例報道

米海霞，杜曉霞

1.中國康復研究中心北京博愛醫院神經康復科，北京市100068；2.首都醫科大學康復醫學院，北京市100068

干燥綜合征是一種自身免疫性疾病，主要涉及唾液腺和淚腺[1]。原發性干燥綜合征神經系統損害比較多見，外周和中樞神經系統損害分別占15%和5%[2]。運動神經元疾病(motor neuron disease,MND)是干燥綜合征罕見的并發癥。與干燥綜合征相關的MND常見的臨床特征類似于下運動神經元疾病或肌萎縮性側索硬化。我們報道1例伴有干燥綜合征的運動神經元綜合征患者。

1 病歷摘要

1.1 病史

患者女性，42歲，主因“進行性雙下肢無力3.5年，伴雙上肢活動不靈、言語緩慢4個月”以“運動神經元綜合征”于2017年5月16日收入院。

患者于3年半前(2013年10月)無明顯誘因出現左足趾活動無力、僵硬，予按摩等對癥治療可有緩解。2個月后(2013年12月)患者逐漸出現左下肢無力，表現為行走時左下肢拖拽，出現腿抖，易崴腳，伴左腿肌肉跳動，時感左腿外側肌肉酸痛。5個月后(2014年3月)出現右下肢無力，上下樓梯費力，需扶物或攙扶，行走易摔倒，不能走直線，伴雙下肢肌肉跳動，無肌肉萎縮及感覺異常。約2年半前(2014年底)，患者雙下肢無力、步行不穩加重，步行時需攙扶或借助輔具，夜間翻身、長時間臥位時出現雙下肢僵直、痙攣，持續約0.5 min緩解，天氣寒冷時加重，嚴重時每晚發作7～8次。約10個月前(2016年7月)，患者在過度用力、大動作或姿勢保持過長時，出現雙上肢及手屈曲痙攣，約數秒鐘可緩解，每天1～2次。約4個月前(2017年1月)患者無明顯誘因出現雙上肢活動笨拙，持物不穩，左手明顯，伴言語緩慢、費力，飲水偶有嗆咳。

入院時患者神清，言語緩慢、費力，四肢活動不靈、力弱，雙下肢站立行走困難，需人攙扶或扶助行器緩慢步行。

患者自發病以來，飲食、睡眠正常，大便正常；2013年9月曾出現輕度尿頻、尿不盡等癥狀，約1個月后癥狀自然消失，小便正常。體質量增加約20 kg。

既往史：發病前半年，患者反復感冒，偶有低熱。干燥綜合征4年，未正規治療。4年前曾患急性腎盂腎炎。3年余前發現頸椎、腰椎退行性改變，椎間盤膨出。2年前發現T3錐體可疑血管瘤，脂肪肝，肝功能異常。否認食物藥物過敏史。

1.2 專科查體

1.2.1 高級皮層功能

神清，言語緩慢、費力，記憶力、計算力、定向力及思維能力基本正常，高級皮層功能檢查正常。

1.2.2 顱神經

粗測嗅覺、視力正常。雙側瞳孔等大同圓，直徑約3 mm，光反射靈敏；眼動自如，輻輳反射正常。無面部感覺減退。雙側咬肌有力，左側顳肌力量稍弱，下頜無偏移，角膜反射存在。雙側額紋對稱，雙側鼻唇溝對稱，示齒口角不偏。雙側聽力粗測正常，雙側Rinne試驗氣導＞骨導，Weber試驗居中。懸雍垂居中，左側咽反射消失，右側咽反射存在，雙側軟腭反射消失、軟腭動度減弱，飲水偶嗆。伸舌居中，輕度舌肌萎縮及舌肌纖顫。轉頸、聳肩對稱有力。

1.2.3 運動功能

雙手大小魚際肌、骨間肌萎縮，左側明顯。雙側髖關節屈曲、內收、外展輕度疼痛受限，雙側踝關節背伸受限。雙上肢屈肌張力及旋前肌張力改良Ashworth量表分級Ⅰ級，雙下肢伸肌張力Ⅰ+級。布氏分期：雙上肢及手Ⅴ期，下肢Ⅳ期。徒手肌力測量結果見表1。

1.2.4 感覺功能

頭面部、軀干、肢體無明顯深、淺感覺減退。

1.2.5 反射及病理征

雙側肱二頭肌、肱三頭肌肌腱反射活躍，橈骨膜反射活躍，雙側膝腱反射活躍，跟腱反射亢進，髕陣攣陰性，踝陣攣陽性。Hoffmann征左側陽性，右側陰性；雙側Rossolimo征陽性，雙側Babinski征可疑陽性，雙劃征陽性。雙側掌頦反射陽性，吸吮反射陽性。

1.2.6 共濟檢查

雙側輪替動作笨拙，指鼻試驗、跟膝脛試驗緩慢，尚穩準。

1.2.7 平衡功能

坐位平衡可，雙足并攏立位不能，寬步基時可短時站立。

1.2.8 步態

需人攙扶或扶助行器下緩慢步行。

1.3 肌電圖及誘發電位

2013-10-31 肌電圖(解放軍總醫院)：左側脛前肌輕度收縮時呈長時限、高波幅運動單位電位，可見自發電位，重收縮時呈單純相；左側腓腸肌輕度收縮時呈長時限、高波幅運動單位電位，重收縮時呈混合相；右側脛前肌可見正相電位。

印象：左下肢神經源性受損，右脛前肌可見正相電位。

2014-01-28 肌電圖和誘發電位(北京協和醫院)：雙下肢神經源性損害(L4-5水平)，上下肢SSR未見異常。

2014-12-23 肌電圖和誘發電位(北京天壇醫院)：上下肢神經源性損害；胸鎖乳突肌未見肯定神經源損害。

2017-05-19 肌電圖和誘發電位(中國康復研究中心)：右正中神經、右尺神經、雙腓總神經復合肌肉動作電位(compound muscle action potential,CMAP)波幅下降；右肱二頭肌、右胸鎖乳突肌可疑神經源性損害；左足拇長伸肌、雙脛前肌、右第一骨間肌、左肱二頭肌神經源性損害；下肢皮膚交感反應潛伏期延長，波幅下降；雙上、下肢深感覺徑路傳導阻滯；右側聽覺-腦干徑路傳導阻滯，雙側視覺徑路傳導阻滯。

1.4 影像學檢查

1.4.1 頭顱MRI

2013-12-07 ：頭顱核磁未見異常信號。

2015-03-04 ：雙側側腦室后緣少許白質脫髓鞘。

2017-05-18 ：雙側額葉和腦室后角旁輕度白質脫髓鞘。

見圖1。

1.4.2 頸椎MRI

2013-07-05 和2017-05-19均示：C3-6椎間盤壓迫脊髓硬膜囊，脊髓中無異常信號。

見圖2。

1.4.3 胸椎MRI

2013-07-12 ：無脊髓壓迫證據，脊髓無異常信號；T3椎體血管瘤。

2015-02-28 ：T3椎體異常信號影，血管瘤可能性大；T4-5髓內信號欠均勻，胸髓表面不連續強化影。

2017-05-22 ：無脊髓壓迫和異常信號。

見圖3。

1.5 實驗室檢查

2013-12-06 (解放軍總醫院)：SSA抗體陽性；血清胱抑素3.95 mg/L(參考值0.45～1.25 mg/L)。

2013-12-26 (北京協和醫院)：SSA抗體、Ro52抗體強陽性。

2017-05-17 (中國康復研究中心)：血尿便常規、凝血、肝功、腎功、甲功等未見異常，血脂、尿酸偏高，SSA、SSB抗體陽性，Ro52抗體陽性。

1.6 其他檢查

腮腺超聲(2013-12-10，解放軍總醫院)：腮腺、頜下腺彌漫性病變。

圖1 患者頭顱MRI

2 康復診斷

1.運動神經元綜合征

上下肢神經源性損害

四肢活動不利、構音障礙

變性性

2.構音障礙

吞咽障礙

四肢運動功能障礙

平衡功能障礙

姿勢異常

3.ADL中度功能缺陷

4.社會參與能力減退

5.其他診斷

干燥綜合征

頸椎病

腰椎間盤退行性變

T3椎體血管瘤

脂肪肝

3 診斷依據

3.1 定位診斷

患者神清，言語緩慢、費力，飲水偶有嗆咳，軟腭反射消失，咽反射存在，軟腭動度減退，雙側掌頦反射陽性，假性球麻痹，定位于雙側皮質脊髓束；輕度舌肌萎縮及舌肌纖顫，定位于舌下神經核團及其聯系纖維；四肢活動不靈，肌力減退，雙側腱反射活躍或亢進，雙側Rossolimo征陽性及Babinski征加強試驗陽性，肌電圖示上下肢神經源性損害，定位于上運動神經元。患者雙手肌力減退，大小魚際肌、骨間肌肌肉萎縮，定位于脊髓前角細胞。綜合定位于上、下運動神經元。

3.2 定性診斷

中年女性，隱襲起病，慢性進行性病程，表現為肌無力、肌萎縮和肌束震顫，伴反射亢進、病理征等上下運動神經元同時受累，無感覺障礙，肌電圖檢查示上下肢神經源性損害，故診斷考慮MND的可能。但患者近端肌肉力量遠低于遠端肌肉，癥狀進展相對較慢，病變包括脊髓和延髓。臨床表現與MND的4種典型類型不完全匹配，考慮運動神經元綜合征。患者被診斷患有干燥綜合征，SSA和SSB抗體陽性，Ro52抗體持續陽性，沒有授受任何針對性治療；MRI曾顯示脊髓異常信號，且頭顱MRI顯示腦室周圍白質變性緩慢進展。查閱相關資料，不乏文獻報道類似病例，考慮疾病機制可能為免疫介導引起上、下運動神經元損傷。

4 鑒別診斷

4.1 頸椎病性脊髓病

本病好發于中老年人，臨床表現可有肢體無力、麻木、反射亢進等，但無舌肌萎縮和束顫，無球麻痹等表現。該患者雖然存在頸椎間盤突出等問題，但繼肢體無力等表現后，出現構音及吞咽問題，暫排除此診斷，可進一步完善胸鎖乳突肌肌電圖以鑒別。

4.2 多灶性運動神經病

是一種以手部小肌肉無痛性不對稱無力、萎縮起病，呈緩慢進展的疾病，中青年發病，可伴肌肉束顫，逐漸波及前臂、上臂，肌電圖有神經源性損害，約50%～60%多灶性運動神經病患者血中神經節苷脂抗體滴度升高，免疫抑制劑和球蛋白治療有效。該患者以下肢痙攣性癱起病，逐漸累及四肢，并出現構音及吞咽問題，故暫除外，可進一步完善化驗。

4.3 肯尼迪病

X染色體連鎖遺傳性運動神經元病，主要見于中年男性，表現為緩慢進展的延髓損害及肢體肌肉無力、萎縮、束顫，可有構音障礙及吞咽困難，但無上運動神經元損傷表現。該患者中年女性，存在上下運動神經元損害表現，家族中否認類似病史，故可排除，基因篩查可確診。

4.4 平山病

又稱青年上肢遠端肌萎縮。典型表現為青春早期隱襲起病的手及前臂遠端肌肉無力，隨病變進展逐漸出現相應肌群萎縮，多為單側損害，部分可表現不對稱雙側損害，一般無錐體束損害。本患者中年起病，出現雙下肢進行性無力，并逐漸進展為四肢活動不靈、無力，存在腱反射活躍、病理征等錐體束損害表現。故暫除外此診斷。

5 康復方案及療效評估

5.1 主要問題

構音障礙：言語緩慢、費力，輕度吟詩樣語言。吞咽障礙：飲水偶嗆。

四肢運動功能障礙：四肢肌力減退，近端重于遠端，雙手肌肉萎縮，活動笨拙；需人攙扶或扶助行器下緩慢步行，雙足下垂明顯。

平衡功能障礙：坐位平衡可，雙足并攏立位不能，寬步基時可短時站立。

姿勢異常：雙側跟腱短縮，右側重，不能保持中立位；鴨步步態。

日常生活活動(activities of daily living,ADL)中度功能缺陷：翻身、起坐、進食、穿衣、如廁等部分介助。

社會參與能力減退。

5.2 康復目標

近期目標：緩解發音費力，提高語速及清晰度；維持各關節活動度，提高四肢肌力及運動控制能力，防止肌肉萎縮，提高膝關節穩定性，改善步態；ADL訓練。

遠期目標：回歸家庭。

5.3 康復方案

5.3.1 藥物治療

口服艾地苯醌、彌可保、維生素B1，肌注腺苷鈷胺等營養神經；予依達拉奉清除氧自由基等治療。第4周時，予γ-球蛋白每天0.4 g/kg靜脈注射，共5 d。

5.3.2 物理治療

遵守保護性康復訓練原則，避免過度疲勞加重病情。佩戴下肢長肢具，糾正膝關節反張，輔助步行，減少肌肉力量過度消耗；治療師徒手給予阻力或利用自身重力進行目標肌肉抗阻訓練。每次45 min，每天1次，共4周。每個動作重復次數及訓練間隔以不引起患者疲勞為原則。

5.3.3作業治療

采用掛圈、擰螺絲、插小木釘等改善雙上肢肌力和肌肉耐力，改善左手抓握姿勢，提高雙手靈活性，提高ADL。每次45 min，每天1次，共4周。

5.3.4 言語治療

發聲訓練，呼吸訓練，提高發音節律和速度。每次30 min，每天1次，每周5 d，共4周。

5.3.5 音樂治療

練習發聲、唱歌及氣息，改善言語流暢性。每次30 min，每天1次，每周5 d，共4周。

5.3.6 中醫治療

針灸及推拿，每次30 min，每天1次，共4周。

5.3.7 康復護理

安全宣教，床上翻身、搭橋，坐位轉移等訓練，共4周。

5.4 康復評定

綜合康復4周后，尤其γ-球蛋白靜脈滴注后，患者功能狀態改善。

5.4.1 運動功能

四肢肌力改善(表1)，尤其是雙側上肢肌力改善明顯。軀干核心控制能力及穩定性提高，立位靜態平衡時重心轉移能力提高，膝關節穩定性提高，站立姿勢較前改善。雙上肢抗重力姿勢控制能力提高，左手抓握姿勢及雙手靈活性改善。

表1 患者各時間徒手肌力檢查結果

5.4.2 ADL

改良Barthel指數較治療前提高15分，在穿衣、轉移、如廁3個項目中有進步。日常生活所需介助較前減少。

5.4.3 語言及吞咽功能

發音較前清晰，語速、語調及流暢性改善，言語費力感好轉，可以比較輕松地吟讀詩詞。

6 隨訪

患者康復4周后出院，堅持每周3次門診康復治療，項目包括物理治療、作業治療、推拿等；8周后再次行γ-球蛋白靜脈注射(方案同前)及口服糖皮質激素治療，患者肌力(表1)和肌張力未見進一步改善，患者運動功能及ADL維持出院時水平。

7 討論

MND是一組病因未明，選擇性侵犯脊髓前角細胞、腦干后組運動神經元、皮質錐體細胞及錐體束的慢性進行性神經系統變性疾病。臨床表現為上、下運動神經元同時或分別受損的癥狀和體征，肌無力、肌萎縮和錐體束征的不同組合，而感覺和括約肌功能一般不受影響。MND可分為4種類型：肌萎縮側索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、進行性肌萎縮、進行性延髓麻痹和原發性側索硬化。

本例患者為中年女性，臨床特點為：①隱襲起病，慢性進行性病程；②以上、下運動神經元同時受累為主要表現；③無感覺障礙；④肌電圖檢查示上、下肢神經源性損害；⑤無解釋上下運動神經元損害的其他疾病的電生理依據及影像學依據。診斷考慮運動神經元方面疾病。但患者病情進展速度偏慢，病灶彌散、累及延髓，臨床表現與MND的4種典型類型并不完全相符，考慮運動神經元綜合征。另外，患者既往診斷干燥綜合征，未特殊治療，多次復查均為SSA、SSB抗體陽性和Ro52抗體陽性，既往胸髓曾有異常信號，頭顱核磁存在白質變性，不除外免疫因素介導。

ALS發病機制可能與以下因素相關：Cu/Zn超氧化物歧化酶基因突變、谷氨酸毒性學說、線粒體功能障礙、免疫反應、星形膠質細胞功能異常等。原發性干燥綜合征是由于外分泌腺進行性淋巴細胞浸潤引起的以干燥為特征的慢性自身免疫性疾病[3]，外周和中樞神經系統損害分別占15%和5%[2]。干燥綜合征導致中樞神經系統疾病的機制尚不清楚，可能與T和B淋巴細胞浸潤，進而引起血管炎或自身抗體介導的相關神經元損傷。因此，干燥綜合征患者有發生ALS的免疫學基礎。

原發性干燥綜合征的中樞神經系統損害表現各不相同，包括急性或慢性脊髓病，多發性腦損傷類似于多發性硬化，認知功能障礙，甚至小腦共濟失調。盡管罕見，但仍有一些報道患有運動神經元綜合征的干燥綜合征患者。Delalande等[4]回顧分析82例伴有神經系統損害的原發性干燥綜合征患者，其中1例表現類似運動神經元病但伴有膀胱功能障礙。廖琴等[5]報道4例ALS并發干燥綜合征患者。Hagiwara等[6]報道2例上運動神經元損害為主的ALS并發亞臨床干燥綜合征患者。Salachas等[7]報道3例干燥綜合征并發運動神經元病患者，其中2例符合擬診或可能的ALS，另l例符合原發性側索硬化。

對此類患者的治療有不同報道。Salachas等[7]報道的3例患者，經糖皮質激素治療后，2例臨床癥狀獲短期緩解。Hagiwara等[6]報道2例患者。1例采用甲潑尼龍沖擊治療后，神經系統癥狀無改善；靜脈注射免疫球蛋白治療后，無力和步態障礙顯著改善；1個月后重復免疫球蛋白治療，但效果不明顯。1例最初采用甲潑尼龍治療，效果甚微；采用其他免疫調節療法，包括血漿置換和環磷酰胺脈沖，癥狀仍繼續進展。最后改為免疫球蛋白治療后，頭3 d患者肢體無力顯著改善；1個月后重復免疫球蛋白治療，肢體無力改善不明顯。

本例患者接受靜脈注射免疫球蛋白治療和4周綜合康復后，言語、肌力、平衡、姿勢控制和ADL均顯著改善；但2個月后重復免疫球蛋白治療，并未改善患者功能狀態。與Hagiwara等[6]的報道相似。

綜上所述，對同時存在運動神經元綜合征和干燥綜合征的患者，可嘗試應用γ-球蛋白沖擊治療，以期短期緩解患者臨床癥狀。但仍需結合適宜的康復治療，維持運動功能及ADL。

[參考文獻]

[1]Moutsopoulos HM.Sj?gren's syndrome:autoimmune epithelitis[J].Clin Immunol Immunopathol,1994,72(2):162-165.

[2]Alegria G,Guellec D,Mariette X,et al.Epidemiology of neurological manifestations in Sj?gren's syndrome:data from the FrenchASSESS Cohort[J].RMD Open,2016,2(1):e000179.

[3]Jamilloux Y,Magy L,Hurtevent J,et al.Immunological profiles determine neurological involvement in Sj?gren's syndrome[J].Eur J Intern Med,2014,25(2):177-181.

[4]Delalande S,de Seze J,Fauchais AL,et al.Neurologic manifestations in primary Sj?gren syndrome:a study of 82 patients[J].Medicine(Baltimore),2004,83(5):280-291.

[5]廖琴,樊東升.肌萎縮側索硬化伴干燥綜合征四例臨床分析[J].中華神經科雜志,2012,45(7):467-470.

[6]Hagiwara K,Murai H,Ochi H,et al.Upper motor neuron syndrome associated with subclinical Sj?gren's syndrome[J].Intern Med,2008,47(11):1047-1051.

[7]Salachas F,Lafitte C,Chassande B,et al.Motor neuron disease mimicking amyotrophic lateral sclerosis or primary lateral sclerosis in primary Sjogren's syndrome[J].Neurology,1998,50(4):A31.