血清胃泌素17及胃蛋白酶原聯合14C呼氣試驗在健康體檢人群胃癌篩查中的價值研究

王書彩，朱希燕，李琛琮，劉慶利，杜亞強*

世界范圍內，胃癌的發病率在惡性腫瘤中居第5位，死亡率居第3位，其在我國的疾病負擔則更加嚴重［1-2］。健康體檢可使受檢者通過醫學觀察，發現不易察覺的疾病或疾病隱患，從而達到有病早治、無病早防的目的。早期發現癌前病變并及時治療，可有效預防胃癌的發生。然而，健康體檢套餐中對胃癌的篩查項目普遍存在缺失或不足。研究證實，血清胃泌素17、胃蛋白酶原、幽門螺桿菌與胃癌的發生密切相關［3-5］，將三者聯合可能更全面反映胃黏膜的形態、功能、病變程度。本研究參照2014年《中國早期胃癌篩查及內鏡診治共識意見》［6］，聯合血清胃泌素17、胃蛋白酶原、14C呼氣試驗用于胃癌的篩查，以探討三者聯合對胃癌的篩查價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年7—10月河北醫科大學第四醫院參與胃癌篩查項目的40歲及以上職工（包括離退休及在職）1 186例為研究對象，其中男412例，女774例；年齡40～80歲，平均年齡（55.2±11.5）歲。排除有嚴重腎臟疾病史、胃癌手術史、近期應用抗生素和抑酸藥物者。研究對象對各篩查項目知情同意，本研究獲得河北醫科大學第四醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 胃泌素17、胃蛋白酶原測定 受試者清晨空腹抽取靜脈血3 ml，4 000 r/min離心8 min，取血清，采用酶聯免疫吸附法測定。胃泌素試劑采用芬蘭Biohit公司生產，胃蛋白酶原試劑采用浙江伊利康生物技術有限公司生產。

1.2.214C呼氣試驗 受試者清晨空腹，溫水服1粒14C-尿素膠囊，靜坐20 min后在瓶內吹氣2～5 min，直到瓶內變色完成采集。放入14C呼氣試驗儀（HCBT-01）檢測，檢測儀及試劑均由深圳中核海得威生物科技有限公司生產。

1.2.3 無痛胃鏡 受試者空腹，靜脈注射丙泊酚0.2 g后行胃鏡檢查，胃鏡檢查中發現可疑病變送病理，結果診斷最終以病理為準。

1.3 篩查結果陽性判斷標準 胃泌素17≤1 pmol/L或≥15 pmol/L為陽性。胃蛋白酶原：參考范圍為胃蛋白酶原Ⅰ≥40 μg/L，胃蛋白酶原Ⅱ≤27 μg/L，胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ≥3，任一指標不在參考范圍內視為陽性。14C呼氣試驗結果≥100 dpm為陽性。3種方法聯合指胃泌素17、胃蛋白酶原和14C呼氣試驗任一項目陽性視為篩查陽性。癌前疾病包括萎縮性胃炎（慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎）、胃潰瘍、胃息肉、術后殘胃等［7］。癌前病變的診斷標準是以病理切片所診斷的腸上皮化生、異型增生等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學處理，計數資料的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義，4組間兩兩比較調整檢驗水準為0.008 3。

2 結果

2.1 各篩查項目陽性率比較 參與胃泌素17、胃蛋白酶原、14C呼氣試驗及聯合篩查的受試者分別有471、471、440、380例，陽性者分別為219例（46.5%）、198例（42.0%）、206例（46.8%）、242例（63.7%）。各篩查項目陽性率比較，差異有統計學意義（χ2=43.933，P＜0.001）；其中，聯合篩查的陽性率高于胃泌素17、胃蛋白酶原、14C呼氣試驗，差異有統計學意義（χ2值分別為 25.026、39.463、23.402，P＜0.008 3）。

2.2 無痛胃鏡檢查結果 共130例受試者參與無痛胃鏡檢查，檢出萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、癌前病變分別有5、30、29、4例。

2.3 各篩查項目癌前疾病和癌前病變陽性檢出率比較各篩查項目萎縮性胃炎、癌前病變的陽性檢出率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。各篩查項目胃潰瘍、胃息肉的陽性檢出率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；其中，聯合篩查胃潰瘍、胃息肉的陽性檢出率高于胃泌素17、胃蛋白酶原、14C呼氣試驗，差異有統計學意義（P＜0.008 3，見表 1）。

2.4 各篩查項目癌前疾病和癌前病變陽性預測值比較各篩查項目萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、癌前病變的陽性預測值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

表1 各篩查項目癌前疾病和癌前病變陽性檢出率比較〔n（%）〕Table 1 Comparison of prevalence of precancerous disease and precancerous lesion detected by each screening method

表2 各項篩查項目癌前病變及癌前疾病的陽性預測值比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of positive predictive value for precancerous disease and precancerous lesion by each screening method

3 討論

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，預后較差，5年生存率僅為30%左右［8］。加強篩查是胃癌早期診斷與治療的基礎，也是降低胃癌死亡率的關鍵。胃鏡檢查是胃癌的確診手段，可使篩查和最終診斷同時完成，但其是一種侵入性操作，無癥狀的體檢人群對胃鏡檢查的依從性較低。顧曉芬等［9］、朱俊宇等［10］研究顯示，胃鏡篩查胃癌的依從性僅為19.91%、23.4%。本研究顯示，胃泌素17、胃蛋白酶原、14C呼氣試驗陽性者參與無痛胃鏡的僅有25.6%（56/219）、43.4%（86/198）、42.7%（88/206），均明顯低于上消化道篩查70%的要求［11］。因此，尋找簡便易行、結果客觀、無創、依從性好的胃癌篩查項目成為目前亟需探討的問題。

近年來，血清分子標志物胃泌素17、胃蛋白酶原、抗幽門螺桿菌抗體等胃黏膜血清學活檢指標用于篩查胃癌成為研究熱點。血清胃蛋白酶原是反映胃黏膜形態和功能的良好指標，胃蛋白酶原Ⅰ是胃底腺主細胞分泌，胃蛋白酶原Ⅱ是由胃竇和幽門腺分泌。研究報道，低水平胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原受體可作為篩查胃癌高危人群的標志物，具有血清學活檢的作用，可用于胃癌大規模人群篩查［12］。CAO等［13］研究提示，低胃蛋白酶原受體、高胃蛋白酶原Ⅱ與胃癌的發生密切相關，且胃蛋白酶原Ⅱ與胃癌呈獨立相關。本研究受試者胃蛋白酶原陽性率為42.0%，高于潘金泉等［14］研究的21.77%，可能與診斷界值不同有關。胃泌素主要由胃體、胃竇、十二指腸G細胞分泌，屬于多肽類激素，其眾多亞型中以胃泌素17含量最多。有研究證實，胃癌在發生和發展過程中有胃泌素的參與，其不僅能促進正常胃腸道黏膜的生長和刺激胃腸胰蛋白質、RNA、DNA合成增加，而且對癌細胞生長及細胞惡性轉化產生影響，是研究胃癌發病機制的重要生物分子［15］。也有研究指出，胃竇萎縮患者胃泌素17通常處于較低水平，而胃體萎縮患者胃泌素17水平升高［16］。本研究顯示，受試者胃泌素17陽性率為46.5%。由于受性別、年齡等多種因素影響，單一指標的改變是否能夠提示胃黏膜功能狀態及疾病的發生尚不明確［17］。幽門螺桿菌能有效突破胃壁的自我保護機制，導致患者出現胃黏膜炎性反應及免疫應激反應，可使胃癌發生風險增加3～12倍［18］。據報道，幽門螺桿菌陽性人群胃癌的發生風險明顯高于其他人群［19］，在高危人群中篩查和根除幽門螺桿菌感染對降低胃癌發病率有一定的作用［20］。但也有研究認為，幽門螺桿菌感染與胃癌的發生關系并不明確，臨床對體檢幽門螺桿菌感染在胃癌篩查中的應用研究相對不足［21］。本研究受試者幽門螺桿菌感染陽性率為46.8%，低于我國幽門螺桿菌的平均感染率59%［22］，可能與篩查人群的構成有關。

針對健康體檢人群的胃癌篩查主要目標，是在一定的工作量下盡可能發現較多的癌前疾病人群作為高危人群，從而繼續經胃鏡檢查確診。如此，不僅可提高無癥狀健康人群的篩查依從性，而且還盡可能多的發現癌前病變人群，以免漏診。針對胃黏膜疾病的篩查，SUN等［23］研究指出，聯合檢測血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ和兩者比值，以及胃泌素水平具有重要的臨床價值。TAHARA等［24］研究指出，血清胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原受體、胃泌素17水平與幽門螺桿菌感染相關。因此，本研究重點利用胃泌素17、胃蛋白酶原和14C呼氣試驗聯合篩查提高陽性率，從而增加陽性人群無痛胃鏡檢查的依從性。本研究結果顯示，胃泌素17、胃蛋白酶原和14C呼氣試驗聯合篩查的胃潰瘍、胃息肉陽性檢出率均高于單一篩查方法，但聯合篩查與單一篩查的萎縮性胃炎、胃潰瘍、胃息肉、癌前病變的陽性預測值比較并無差異，可能與胃鏡檢查的依從性較低有關。

綜上所述，胃泌素17、胃蛋白酶原及14C呼氣試驗聯合篩查可提高陽性率及胃潰瘍、胃息肉的檢出率，適用于胃癌的初篩，簡便易行，達到早發現、早治療的目的。本研究納入人群為醫生，其對胃癌的危險因素有一定的認識，故各篩查項目的陽性率可能高于實際水平；同時，胃鏡檢查的依從性較低，各篩查項目陽性者并非全部參與胃鏡檢查，其癌前疾病、癌前病變的檢出率可能低于實際水平。未來可多中心收集參與胃癌篩查項目者數據，比較不同方案的篩查效果，并探討提高無痛胃鏡依從性的措施。

志謝：特別感謝河北醫科大學第四醫院胃鏡室、腫瘤研究所在無痛胃鏡資料收集、數據統計分析方面給予的幫助。

作者貢獻：王書彩進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、結果的分析與解釋，撰寫論文，對文章整體負責，監督管理；王書彩、李琛琮進行數據收集；王書彩、朱希燕、劉慶利進行數據整理；王書彩、杜亞強進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2017-10-16；修回日期：2018-02-09）

（本文編輯：吳立波）