玉屏風散聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹有效性和安全性的Meta分析*

沈萃萃,呂 萌,盧傳堅

(1.廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院,廣州 510405;2.廣東省中醫(yī)院,廣州 510120;3.廣東省中醫(yī)證候臨床研究重點實驗室,廣州 510120)

蕁麻疹是皮膚科臨床常見病和多發(fā)病，主要臨床特征為皮膚、黏膜的小血管擴張及滲透性增加導致局限性水腫，出現(xiàn)大小不一的風團伴有瘙癢，病程超過6周及以上為慢性蕁麻疹[1]。國外有文獻報道，有23%的人一生中至少發(fā)作過1次蕁麻疹，慢性蕁麻疹的患病率占總人口數(shù)的1%以上[2]。蕁麻疹可發(fā)生于任何年齡人群，主要累及成年人，高發(fā)年齡為 20～40歲[3]。慢性蕁麻疹的病程較長，經(jīng)久不愈且容易反復發(fā)作，患者的生理及心理易受到極其嚴重的影響，患者的生活質(zhì)量也會降低[4]，其給患者帶來的負擔與一些重大慢性疾病相當，例如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[5]。目前該病的治療原則主要是抗過敏和對癥治療，H1受體拮抗劑是治療該病的一線藥物，其起效快，但作用短暫，僅能緩解一部分患者的癥狀，對部分患者無效，長期使用會產(chǎn)生一定不良反應，所以迫切需要尋求新的治療方法和策略。中醫(yī)認為蕁麻疹是素體稟賦不足或臟腑功能失調(diào)，衛(wèi)外不固，加之外邪侵襲所致，主要與肺、脾、肝、腎、沖任等功能密切相關。該病常因正氣虧虛邪氣留于肌膚致病情纏綿難愈，反復發(fā)作。玉屏風散是治療慢性蕁麻疹的經(jīng)典中藥古方[6]。玉屏風散由黃芪、白術、防風組成，最早記載于元·朱丹溪的《丹溪心法》，該方具有益氣固表止汗、增強免疫的功效。目前有臨床研究認為玉屏風散治療慢性蕁麻疹有較好的臨床療效且不良反應少。但玉屏風散治療該病的臨床研究報道的真實性及方法的可應用性缺乏嚴格的客觀評價，很多研究的質(zhì)量和療效尚未得到系統(tǒng)的評價。本文對玉屏風散聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的療效和安全性做了系統(tǒng)評價，為臨床治療該病提供實踐依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型 所有玉屏風散聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹的隨機對照試驗(RCT)，文種限定為中文和英文，無論是否為隨機、單盲、雙盲。

1.1.2研究對象 符合歐洲變態(tài)反應和臨床免疫學院皮膚病學組/全球變態(tài)反應和哮喘歐洲協(xié)作網(wǎng)/歐洲皮膚病論壇/世界變態(tài)反應組織(EAACI/GA2LEN/EDF/WAO)聯(lián)合發(fā)布的指南中慢性蕁麻疹的診斷標準，不受年齡、性別、種族的限制，排除合并有嚴重的心肝腎功能異常者。

1.1.3干預措施 試驗組采用玉屏風散或其加減方聯(lián)合EAACI/GA2LEN/EDF指南中提到的各種常規(guī)抗組胺藥物，對照組單純采用和試驗組相同的常規(guī)抗組胺藥物。玉屏風散治療組(必須含有黃芪、防風和白術3味中藥或以此方3味藥為主加減的口服湯劑)。

1.1.4結局指標 主要觀察指標為總有效率，總有效率=(痊愈+顯效+有效)/各組總人數(shù)，總有效率為所納入文獻中“痊愈、顯效、有效”所包含的關鍵數(shù)據(jù)之和。次要結局指標為復發(fā)率和不良反應發(fā)生率，復發(fā)率=復發(fā)人數(shù)/痊愈人數(shù)。

1.2排除標準 (1)非RCT：如動物實驗、綜述等；(2)未設對照組或采用自身對照的研究；(3)重復發(fā)表的文獻；(4)與其他中藥或非藥物治療聯(lián)用如針灸、拔罐、穴位注射、音樂治療等；(5)數(shù)據(jù)資料無法提取或存在其他較混亂標志的文獻；(6)玉屏風散的中成藥制劑(顆粒劑、膠囊劑、滴丸等)。

1.3文獻檢索數(shù)據(jù)庫 計算機檢索Pubmed、中國知網(wǎng)、The Cochrane Library、維普、萬方、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫等，檢索時間均從建庫至2017年2月。中文檢索詞：“蕁麻疹”“癮疹”“風疹塊”“風團”“玉屏風”“白術 and 黃芪 and 防風”“隨機”“對照”“臨床試驗”“臨床研究”；英文檢索詞：“urticaria”“hives”“chronic urticaria”“CSU”“CIU”“yupingfeng”“yuping feng”“YPF”等。

1.4數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價 由兩名評價人員按照納入及排除標準獨立進行數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價，如有分歧討論解決或交由第三方協(xié)助解決。使用Excel建立數(shù)據(jù)庫進行研究數(shù)據(jù)的提取工作，提取信息包括納入研究的基本資料：題目、作者、發(fā)表年份；樣本量、療程、隨訪、干預措施、結局指標等。文獻質(zhì)量評價采用Cochrane Handbook 5.1.0的偏倚風險評估工具進行質(zhì)量評價。

1.5統(tǒng)計學處理 采用RevMan5.0.2軟件錄入數(shù)據(jù)進行Meta分析。首先進行異質(zhì)性分析，采用I2檢驗分析各研究間的統(tǒng)計學異質(zhì)性。當P≥0.10，I2≤50%時，提示研究間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型進行分析。當P<0.10，I2>50%時，可采用隨機效應模型進行Meta分析。非連續(xù)性變量采用比值比(OR)及其95%CI表示，連續(xù)性變量采用效應值采用均數(shù)差(MD)或標準化均數(shù)差(SMD)及其95%CI表示，發(fā)表性偏倚采用倒漏斗圖表示。

2 結 果

2.1經(jīng)過搜索數(shù)據(jù)庫共收集相關文獻479篇。通過閱讀標題、摘要，排除回顧性研究、動物實驗、綜述等不符合納入標準的文獻，剩下33篇文獻閱讀全文，再排除23篇，最終納入10個隨機對照試驗[7-16]進入Meta分析，共964例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

納入研究樣本數(shù)(T/C,n/n)年齡(歲)男/女(n/n)干預措施試驗組對照組結局指標療程(周)隨訪(個月)范宏生2015[8]50/4818～6041/57玉屏風散加減+地氯雷他定片5 mg/次,每天1次地氯雷他定片5 mg/次,每天1次①②③41謝世松2011[14]62/6012～5966/56加味玉屏風散+左西替利嗪片5 mg/次,每天1次左西替利嗪片5 mg/次,每天1次①③4無傅長英2014[9]50/5020～5048/52玉屏風散加味+氯雷他定片10 mg/次,每天1次氯雷他定片10 mg/次,每天1次①②③21謝水根2011[12]70/6018～60未描述玉屏風散加味+氯雷他定10 mg/次,每天1次氯雷他定10 mg/次,每天1次①②③43馬曉敏2013[11]62/5816～5865/55玉屏風散加味+咪唑斯汀10 mg/次,每天1次咪唑斯汀10 mg/次,每天1次①②③46王曉娟2014[10]34/3218～6523/43玉屏風散加味+鹽酸依匹斯汀片10 mg/次,每天1次鹽酸依匹斯汀片10 mg/次,每天1次①②③62鄭華生2011[13]38/30未描述32/36玉屏風散加味+左西替利嗪口服液1支/次,每天1次左西替利嗪口服液1支/次,每天1次①②③41殷發(fā)2007[16]36/3215～6533/35玉屏風散+咪唑斯汀片10 mg/次,每天1次咪唑斯汀片10 mg/次,每天1次①6無盧曉燕2010[15]74/7418～6563/85加味玉屏風散+鹽酸左旋西替利嗪5 mg/次,每天1次鹽酸左旋西替利嗪5 mg/次,每天1次①③4無趙明月2016[7]22/2234～6033/11玉屏風散加味+依巴斯汀10 mg/次,每天1次依巴斯汀10 mg/次,每天1次①③未描述無

T：試驗組;C：對照組;結局指標:①為總有效率，②為復發(fā)率，③為不良反應發(fā)生率

2.2納入研究的基本特征 10個RCT均為單中心研究，均在中國進行，療程2～6周。10個研究[7- 16]試驗組的干預措施均以玉屏風散為主方聯(lián)合常規(guī)抗組胺藥，有6個研究[8-13]進行了隨訪并記錄了復發(fā)情況。除1篇研究未描述[16]，其余9篇均報道了不良反應。納入研究的基本特征見表1。

2.3納入研究的方法學質(zhì)量評價 納入研究的質(zhì)量評價采用Cochrane的偏倚風險評估方法。所有研究均有提及隨機但未明確具體隨機方法，只有2項研究[10-11]采用隨機數(shù)字表法進行隨機；所有研究均提及患者年齡、性別等基線資料具有可比性；所有研究均未說明是否采用分配隱藏、是否實施盲法；對于結果數(shù)據(jù)的完整性，10個研究均無數(shù)據(jù)缺失；關于是否選擇性報道結果及其他偏倚，10個研究[7- 16]均不清楚。見圖2、3。

圖2 風險偏倚評估

2.4Meta分析結果

2.4.1總有效率的Meta分析 納入的10個研究[7-16]共包括964例患者，試驗組498例，對照組466例均報道了總有效率。異質(zhì)性檢驗分析顯示10個研究間均無明顯異質(zhì)性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效應模型合并分析。Meta分析結果顯示，玉屏風散聯(lián)合抗組胺藥與單用抗組胺藥相比，能顯著提高臨床療效，且差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.83，95%CI(1.89，4.25)，P<0.01],見圖4。

圖3 納入研究的方法學質(zhì)量評價

2.4.2復發(fā)率 文獻[8-13]報道了兩種治療方法的復發(fā)率，對所有治愈的患者隨訪統(tǒng)計復發(fā)情況，復發(fā)率=復發(fā)人數(shù)/治愈人數(shù)。納入的6篇研究組間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P=0.24，I2=27%)，選用固定效應模型進行分析。結果表明相較于單用抗組胺藥治療，聯(lián)合玉屏風散治療組能顯著降低慢性蕁麻疹的復發(fā)率，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.13，95%CI(0.07，0.24)，Z=6.67，P<0.01]，見圖5。

2.4.3不良反應發(fā)生率 文獻[7-15]跟蹤報道了治療中出現(xiàn)的不良反應。比較了玉屏風散聯(lián)合抗組胺藥與單用抗組胺藥對慢性蕁麻疹不良反應發(fā)生率的差異，結果顯示聯(lián)合玉屏風散治療不良反應發(fā)生率低于單獨抗組胺藥治療[OR=0.40，95%CI(0.19，0.83)，P=0.01]。

2.5發(fā)表偏倚性分析 因文獻[7-16]均報道了總有效率，故以臨床總有效率這個指標來繪制倒漏斗圖以分析發(fā)表偏倚情況，漏斗圖(圖6)顯示分布對稱性較差。

圖4臨床總有效率的Meta分析

圖5 玉屏風散加減聯(lián)合抗組胺藥治療與單用抗組胺藥治療對慢性蕁麻疹的復發(fā)率比較

圖6 兩組臨床療效的“倒漏斗”分析

3 討 論

慢性蕁麻疹的病因非常復雜，現(xiàn)代醫(yī)學認為與食物、藥物、感染、遺傳等諸多因素有關。2014版蕁麻疹指南中提出蕁麻疹的發(fā)病機制核心是肥大細胞的活化及其介質(zhì)的釋放，祖國醫(yī)學認為該病乃本虛標實，衛(wèi)外不固，易感外邪，與體內(nèi)邪氣相搏，郁于肌腠發(fā)為癮疹。玉屏風散是益氣固表經(jīng)典方劑，全方僅包含黃芪、白術、防風3味藥物，具有固表而不致留邪，祛邪而不傷正，補中有疏，散中寓補的功效。許多學者均認為衛(wèi)氣的防御作用能使機體抵御外邪，避免病邪從肌表入侵人體，從而使人體能夠主動適應自然界變化。本研究共納入了10個研究進行Meta分析[7-16]，相比于單純抗組胺藥治療，聯(lián)合玉屏風散治療的療效更好(OR=2.83，95%CI：1.89～4.25)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。慢性蕁麻疹具有病情纏綿，易復發(fā)的特點，有6個研究對治療后進行了隨訪并報道了復發(fā)情況[8-13]，分析結果顯示聯(lián)合玉屏風散治療組復發(fā)率低于常規(guī)抗組胺藥治療組(OR=0.13，95%CI：0.07～0.24)，表明相較于單用抗組胺藥治療，聯(lián)合玉屏風散治療組能顯著降低慢性蕁麻疹的復發(fā)率。有9篇文獻[7-15]跟蹤報道了治療中出現(xiàn)的不良反應，結果顯示聯(lián)合玉屏風散治療不良反應發(fā)生率低于單獨抗組胺藥治療(OR=0.40，95%CI：0.19～0.83)。研究結果表明玉屏風散加減聯(lián)合常規(guī)抗組胺藥物治療慢性蕁麻疹比單純抗組胺藥治療更具優(yōu)勢。

本研究的局限性在于本次Meta分析僅納入10篇文獻，樣本量較小且質(zhì)量普遍較差。僅有2個研究明確了隨機分組的方法[10-11]，所有研究均未采用分配隱藏，均未使用盲法；同時，由于本研究所納入的文獻數(shù)量較少，大多數(shù)研究未對慢性蕁麻疹患者進行中醫(yī)辨證分型，無法根據(jù)不同的中醫(yī)辨證分型進行分析，而且多數(shù)試驗的設計不嚴謹，對系統(tǒng)評價的推薦等級和證據(jù)強度有很大的影響。

綜上所述，玉屏風散聯(lián)合抗組胺藥治療慢性蕁麻疹有較好的臨床療效，相對于單用抗組胺藥，聯(lián)合玉屏風散能顯著降低蕁麻疹的再次復發(fā)，且安全性好，不良反應少，可為后續(xù)的臨床研究提供參考。但由于本次納入研究的文獻質(zhì)量較低，將來仍需要高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機雙盲試驗研究的證據(jù)支持。

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