HP感染與IgA腎病臨床指標的關系及其對IgA腎病患者預后的影響*

李海劍，程根陽,劉 慧，任東升，陶雅非，王建剛，李玉東

(1.鄭州大學附屬南陽市中心醫院腎病風濕免疫科，河南南陽 473009；2.鄭州大學第一附屬醫院腎內科，鄭州 450052；3.鄭州大學附屬南陽市中心醫院心內科，河南南陽 473009)

IgA腎病是臨床常見的一種腎小球疾病，多數患者以肉眼血尿反復發作并伴有不同程度的蛋白尿為主要臨床表現[1]。關于IgA腎病的發病機制仍處在熱議討論中，可以明確的是以IgA為主的免疫球蛋白沉積而引起的炎癥介質免疫反應疾病[2]。研究數據顯示，我國的慢性腎病發病率為10.8%，其中有50%以上的患者屬于IgA腎病[3]。在過去的幾十年里，臨床醫師們一直認為IgA腎病的預后良好[4]，然而隨著腎病成為我國重大的衛生公共問題，腎活檢的廣泛開展，臨床已經證實有20%～50%的IgA腎病患者最終發展成為慢性腎衰竭，僅有5%～10%的患者病情得到有效緩解[5]。同時研究還發現，高血壓、高齡、家族遺傳史及男性罹患IgA腎病的風險較大[6]。所以對于高危人群定期進行尿蛋白、尿紅細胞等臨床指標檢查是必要的預防手段。關于IgA腎病的致病因素[7]，醫學界進行了深入研究，發現除了人體自身免疫功能低下時可引起IgA分子乘虛而入導致炎性反應形成疾病這一因素外，細菌和病毒感染也成為主要的發病原因[8]，包括上呼吸道感染和腸胃炎等疾病，患者起初癥狀為咳嗽、胃腸功能紊亂，而在發熱1～2 d后病毒或細菌感染擴散在腎臟組織，引發IgA腎病。近幾年來，越來越多的研究證據顯示，幽門螺桿菌(HP)感染是參與機體急慢性炎癥介質免疫反應的重要病原體，而IgA腎病的發生和發展與HP感染存在密切的聯系[9]。根據相關文獻報道，在不同地域和不同時間里對IgA腎病患者進行胃部活檢或其他檢驗手段發現有32%～78%患者屬于HP感染[10]。目前，關于討論HP感染與IgA腎病的危險因素研究很多。普遍認為HP定植在胃部后無法自愈而使機體出于感染狀態，蔓延至其他器官組織中，引起慢性炎癥和免疫反應。HP感染在一定程度是影響IgA腎病患者的臨床指標變化和預后情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2016年12月于南陽市中心醫院和鄭州大學一附院腎內科接受診治的IgA腎病患者237例。其中男134例，女103例；年齡小于60歲的患者102例，年齡大于或等于60歲的患者135例；疾病史：高血壓65例，高脂血癥48例，糖尿病26例，心臟疾病19例，急性腸胃炎47例，扁桃體炎32例；臨床分型表現：單純血尿者61例，腎炎綜合征者93例，腎病綜合征者46例，腎功能不全者37例；世界衛生組織病理Ⅰ級27例，Ⅱ級32例，Ⅲ級86例，Ⅳ級49例，Ⅴ級43例；有吸煙史的患者109例，無吸煙史的患者128例；有酗酒史的患者132例，無酗酒史的患者105例；本地戶口158例，外地戶口79例。病例參照中華醫學會腎臟病學學分會制定的《IgA腎病的診斷、辨證分型(試行方案)》的標準[11]：(1)患者出現肉眼血尿或經尿常規檢查可見鏡下血尿；(2)患者伴有中、輕度蛋白尿；(3)患者光鏡下可見腎臟毛細血管增生樣改變、膜區嗜復紅蛋白沉積，鏡下彌漫性腎小球基底膜變薄；(4)免疫熒光下可見IgA為主的免疫球蛋白系膜區成團塊狀沉積。HP感染標準[12]：(1)患者出現發熱、惡心、口臭等癥狀；(2)患者血液或尿液白細胞指數異常升高；(3)經14C尿素呼氣時間結構為陽性。排除標準[13]：(1)過敏性紫癜腎炎患者；(2)慢性酒精肝硬化患者；(3)乙肝病毒感染或紅斑狼瘡患者；(4)鏈球菌感染的腎小球腎衰患者；(5)腫瘤患者。所有患者知情同意，并簽署知情同意書，研究經醫院倫理委員會批準通過。

1.2研究方法 經過14C尿素呼氣試驗結果，將237例IgA腎病患者分為感染組與非感染組，比較兩組患者的臨床指標變化，包括24 h尿蛋白定量(24 h-UP)、尿微量清蛋白(mAlb)、血清清蛋白(Alb)、血清IgA1、尿紅細胞(BLD)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)及低密度脂蛋白(LDL-C)，同時分析HP感染對IgA 腎病患者的炎性細胞浸潤、腎小管萎縮、腎小球增生硬化、腎間質纖維化、動脈壁肥厚和新月體形成等發生情況判斷對預后的影響。

1.3檢查方法 所有患者進行相關臨床指標檢測前需禁食水超過8 h，于清晨采集前臂外周靜脈血5 mL，置于Allegra X-15R 型臺式冷凍離心機內以10 200 r/min離心10 min，將分離血清取出放置冷凍環境下保存待檢；患者從早晨8:00點至次日早晨8：00收集每次尿液中段裝于檢測試管中；其中Alb、24 h-UP及mAlb 采用雙縮脲比色法，IgA1采用ELISA雙抗體夾心法，BLD采用膠體金單克隆的抗體隱血法進行檢測，TC、TG、HDL-C及LDL-C測定采用邁瑞BS-380全自動生化分析儀、人血脂ELISA試劑盒(采購于武漢盛世達醫療設備公司)進行檢驗，血壓指標以YXY-60醫用電子血壓儀檢測(采購于北京東華原醫療設備有限公司)。患者腎活檢，對患者進行腎穿刺采集活檢樣本，于零下25 ℃環境中冷凍切片，厚度3 μm，然后進行HE染色，在光鏡下觀察有無腎小球及腎質間、腎小管是否發生病變，評估病理性質和程度。

1.4評價標準 根據患者腎活檢結果，以Katafuchi IgA腎病積分標準判斷患者預后情況[14]，總分值為1～27分，腎小球細胞增殖程度1～4分，節段損害積分0～4分(包括新月體、粘連和節段硬化程度)，球性硬化積分0～4分(包括球性硬化腎小球所占腎小球總數的百分比計算)其中0分無、1分小于10%；2分10%～25%、3分25%～50%、4分小于50%；腎小管間質積分(0～9分)(以病變所占皮質腎組織面積的百分比計算)：間質炎細胞浸潤(0～3分)，間質纖維化，腎小管萎縮(0～3分)；血管積分(0～6分)(以病變血管所占百分比計算)血管壁增厚(0～3分)(以橫切面下血管內徑/外徑小于0.5 μm)，透明樣變性(0～3分)其中0分無、1分小于25%、2分25%～50%、3分小于50%。

2 結 果

2.1IgA腎病患者HP感染情況 經14C尿素呼吸試驗發現237例IgA腎病患者中有102例患者為陽性，感染率為43.04%。

2.2患者臨床基線與HP感染率分析 將感染患者與非感染患者的臨床基礎情況進行比較，結果發現IgA患者中年齡、高血壓、急性腸胃炎、扁桃體炎、血尿及腎病綜合征是HP感染的危險因素(P<0.05)。見表1。

表1 患者臨床基線與HP感染率比較[n(%)]

續表1 患者臨床基線與HP感染率比較[n(%)]

2.2患者臨床指標分析 感染組患者的24 h-UP、mAlb 、Alb、IgA1、BLD、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C及LDL-C指標數值均比非感染組患者變化明顯(P<0.05)，見表2。

表2 患者的臨床指標比較

2.3患者腎活檢病理指標分析 IgA腎病患者進行腎活檢測后，發現感染組患者發生炎性細胞浸潤、腎小管萎縮、腎小球增生硬化、腎間質纖維化、動脈壁肥厚和新月體形成的情況明顯高于非感染組患者(P<0.05)，見表3。

2.4患者預后分析 根據Katafuchi積分標準，感染組患者的各項積分分值明顯高于非感染組(P<0.05)，見表4。

表3 患者的腎活檢病理指標比較[n(%)]

表4 患者的Katafuchi積分比較分)

3 討 論

IgA腎病是腎小球腎炎的免疫反應疾病，由于其臨床表現復雜多樣，預后效果評估也存在差異[15]。據調查，不同國家地域和種族的IgA腎病發病率也有所不同，可能與遺傳、疾病史和環境因素相關[16]。長久以來，臨床早期認為IgA腎病的預后良好，然而有研究發現不同的臨床表現和指標，患者的預后也各有不同，大量臨床病例顯示IgA腎病成慢性發展，最終成為終末期腎衰竭，IgA腎病患者5年內腎存活率為85%，10年為57%，可見病情的惡化程度比較嚴峻[17]。其中高齡、高血壓及腎病綜合征患者是IgA腎病的主要危險因素，有超過25%的患者臨床表現為肉眼血尿、血脂、血壓異常，同時出現不同程度的腎臟病理損害[18]。近年來，多項研究發現HP感染是IgA腎病的重要致病因素，關于圍繞兩者之間相關影響的研究逐漸增多。HP是一種螺旋狀的革蘭陰性桿菌，主要定植在胃部，引發萎縮性胃炎和消化道潰瘍等疾病，并且與淋巴瘤、胃癌的發病有直接關系。HP的抗原機制可以誘使機體產生免疫反應，從而引起一系列的免疫系統疾病，包括心臟病、缺鐵性貧血、肝硬化及糖尿病等[19]。根據相關研究報道，在大多數IgA腎病患者的血清中能夠檢識出抗HP抗體，有超過70%的IgA腎病患者的抗HP抗體在腎小球毛細血管壁呈顆粒樣沉積陽性表達，并且在眾多的IgA腎病患者中有超過85%的患者曾經患有腸胃炎或扁桃體炎[20]。這些臨床數據已不能用偶然巧合來解釋，越來越多的專家學者著重于研究HP感染對IgA腎病臨床指標和預后是否存在嚴重影響，在眾說紛紜的致病機制因素中，黏膜感染、IgA1分子的沉積和免疫功能異常得到了普遍的認可，正是這些因素的趨勢導致患者出現血尿、大量蛋白尿及腎功能異常等。本次研究針對IgA腎病患者進行了HP測試，結果發現有43.04%的患者屬于HP感染，其中HP感染者中以高齡、高血壓、急性腸胃炎史、扁桃體炎史、血尿及腎病綜合征的患者居多，與多數文獻報道的危險因素基本一致。將兩組患者的臨床指標進行比較發現，感染組患者的24 h尿蛋白定量、尿微量清蛋白、血清清蛋白、血清IgA1、尿紅細胞、血壓及血脂指標均比非感染組患者變化嚴重，尿液中的蛋白定量和紅細胞是判斷腎臟病變的重要指標，其數值升高越明顯說明腎臟功能改變越嚴重。有研究表示，IgA腎病患者的血清IgA1水平明顯升高者可達55%，這應該是與發病時IgA1分子的結構異常改變有關[21-22]。研究中還發現感染組患者的血壓和血脂都表現異常，可能是IgA腎病患者的病程較長且多為老年患者，患有高血壓和高脂血癥居多，又因為高齡患者合并多種疾病時免疫力低下，容易發生感染加重病情。目前，我國腎活檢應用與臨床診斷和判斷腎病患者預后比較廣泛，并且也具備科學的可信度，通過對研究中的患者進行腎活檢，發現感染組患者發生炎性細胞浸潤、腎小管萎縮、腎小球增生硬化、腎間質纖維化、動脈壁肥厚和新月體的病例明顯多于非感染組；并且在Katafuchi積分比較中，感染組患者的分值也相對較高，腎小球增生硬化是腎臟疾病預后的重要指標。炎性細胞浸潤和腎間質纖維化是多種腎臟炎性疾病的惡化發展趨勢，腎小管萎縮、動脈壁肥厚和新月體的形成都說明腎臟發生病理性損害，顯然HP感染的IgA腎病患者在腎損傷程度上較為嚴重，能夠增加患者發展成腎臟衰竭的危險，對預后有嚴重的影響[23]。與此同時還發現，患者中發生炎性細胞浸潤的情況最多，由于導致腎間質纖維化的主要因素是炎性細胞浸潤，如果可以控制HP感染，降低炎性介質的釋放，可以緩解炎性細胞發生浸潤，應該能夠降低患者慢性腎衰的發生風險。

綜上所述，HP感染能夠加重IgA腎病患者的血尿和尿蛋白增多，并且加速IgA1分子的沉積，影響患者的血壓與血脂水平，能夠造成患者腎臟嚴重損傷，產生不良預后。研究提示HP感染應該是導致IgA腎病的重要因素，然而目前對于這兩者之間的發病機制尚未有明確的研究定論，仍需要大量樣本進行深入研究，為臨床因病施治、對因治療提供更科學的依據。

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