輕度心衰患者CRT治療的循證醫學證據

張文波 楊玉雯

[摘要] 心臟再同步化治療（CRT）可逆轉心室重構，改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀及左心室射血分數（LVEF），降低死亡率。近幾年，隨著REVERSE、MADIT-CRT、RAFT、BLOCK HF等大型研究結果的相繼公布，進一步拓展了CRT適應癥。同時越來越多研究提示QRS波形態及寬度對于CRT反應性是一個非常重要預測指標。

[關鍵詞] 心臟再同步化治療;心力衰竭;心室重構;完全性左束支傳導阻滯

[中圖分類號] R541.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2018）12（c）-0091-03

心臟再同步化治療（CRT）可明顯改善慢性心力衰竭患者臨床癥狀及預后，近年來隨著一系列最新臨床試驗結果的公布，CRT適應證得到進一步拓展。2013年ESC心臟起搏與再同步化治療指南推薦CRT作為NYHAⅡ～Ⅳ級心衰患者的治療手段，新增了CRT對輕度心衰患者的治療推薦[1]。2016年《歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診治指南》則摒棄紐約心功能分級的限制，推薦所有符合標準的“癥狀性”心力衰竭患者植入CRT。同時越來越多研究提示QRS波形態及寬度對于CRT反應性是一個非常重要預測指標[2]。該文對CRT在輕度心衰患者中應用的循證醫學證據做簡要綜述。

REVERSE研究[3]是一項多中心隨機雙盲對照研究，旨在評價CRT聯合最佳藥物治療（CRT ON組）是否較單純最佳藥物治療（CRT OFF組）更好地改善心功能。所有患者均已服用固定劑量ACEI或ARB至少1月，β受體阻滯劑至少3月。研究主要終點：心衰臨床綜合癥狀改善情況。次級終點：與基線相比超聲左室收縮末期容積指數（LVESVI）改變。研究證實聯合治療有效。經過12個月隨訪，兩組主要終點沒有顯著差別，但CRT可降低患者因心衰住院風險（HR=0.47，P=0.03）。聯合治療組患者左室重構改善，CRT ON組患者較CRT OFF組LVESVI明顯改善[-（18.4±29.5）mL/m2 ?vs -（1.3±23.4）mL/m2，P<0.0001]，LVEF增加，而左室逆重構現象在非缺血性心肌病更為明顯。REVERSE研究中262位歐洲患者繼續隨訪至24個月。在該人群中，接受CRT組因心衰癥狀加重住院的人數明顯減少（19% vs 34.0%，P=0.01），LVESVI明顯降低（P<0.0001）。REVERSE研究表明CRT可改善輕度心衰患者的左心室重構，減少患者因心衰而住院的風險。研究主要針對NYHA I/II的輕度心衰患者，隨訪時間較短，所以未用死亡率來評價治療效果。

MADIT—CRT研究[4]共入選了1820名NYHA I或II級的患者，所有患者LVEF≤30%、竇性心律、QRS時限≥130 ms，其中NYHA I級患者占15%（均為缺血性心肌?。?，NYHA II級占85%。隨機按照2∶3分配731名患者植入ICD，1 089例患者植入CRT-D。所有患者均接受指南推薦的藥物治療。主要終點為全因死亡和非致命性心衰進展相關的不良事件。在平均2.4年的隨訪中，CRT-D組主要終點事件發生率為17.2%，ICD組為25.3%。CRT-D治療降低心衰和死亡風險達 34%（P=0.001）。該結果主要歸因于心衰相關不良事件下降了41%（P<0.001），而由于隨訪時間較短，在整個試驗期間兩組患者死亡率并無顯現顯著性差異（CRT 6.8% vs ICD 7.3%，P=0.99）。試驗亞組分析提示對于女性、QRS時限>150 ms患者受益更大，而CRT-D對缺血或非缺血性心肌病患者的療效無差異。MADIT—CRT研究發現對于寬QRS波的輕度心衰患者，無論是缺血性還是非缺血性心肌病，預防性植入CRT-D能有效降低心衰事件的風險。由于已達到預設的最終終止試驗界限（P<0.001），數據和安全監察委員會提前終止了研究。

RAFT試驗[5]首次證實在心功能II/III級、寬QRS波、具有ICD適應證的心衰患者中，在接受優化藥物和ICD治療基礎上，聯合CRT可有效降低患者死亡率和心衰住院率。研究共納入了1798 例NYHAⅡ或Ⅲ級（其中80%為Ⅱ級），LVEF≤30%、QRS 時限≥120 ms或起搏QRS時限≥200 ms的患者。按1：1分入ICD組或CRT-D組，平均隨訪40個月。主要終點事件為全因死亡或因心衰加重住院。次級終點包括全因死亡、心血管原因死亡、心衰住院組成的復合終點。結果顯示，ICD組主要終點事件發生率為40.3%，CRT-D組為33.2%。ICD組與CRT-D組的5年實際死亡率分別為34.6%和28.6%，CRT-D組患者相對死亡風險降低25%（P=0.003）。意味著，每治療14例NYHA II/III級心力衰竭患者，應用CRT-D代替ICD治療5年，將會有1例患者得到挽救。CRT-D組發生174例（19.5%）因心衰住院，顯著低于ICD組（236例，26%）。意味著，應用CRT-D代替ICD，5年內每治療11例患者就有1例免于因心衰再入院。同時表明CRT-D對QRS波時限≥150 ms的患者獲益更多，而完全性左束支傳導阻滯（CLBBB）患者較非完全性左束支傳導阻滯（non-CLBBB）患者CRT-D受益更大。

BLOCK HF研究[6]是一個多中心、前瞻性、雙盲、隨機對照研究。入選自2003年12月—2011年11月美國58個醫療中心和加拿大2個醫療中心的691例患者。所有患者先進行30～60 d右心室起搏，之后按1：1隨機分入雙心室（Biv）起搏組或右心室（RV）起搏組，平均隨訪37個月。其中NYHA I級與II級共占72.6%，NYHA III級占27.4%;平均EF值是40%，平均QRS波寬度是125 ms，兩組病人右室起搏比例均>95%。一級終點是全因死亡率、心衰加重需急診靜脈藥物治療和超聲LVESV指數增加>15%的復合終點。結果顯示：Biv組較RV組降低了26%的相對風險（HR=0.74，CI（0.60～0.90））。MOST[7]研究發現右心室起搏每增加10%，因心衰加重而住院的風險增加20%;右心室起搏比例超過40%的患者發生因心衰住院的風險要比起搏比例低于40%的患者高2.5倍。BLOCK-HF研究進一步提示：對于房室傳導阻滯合并左室功能不全需接受傳統起搏治療的患者，雙心室起搏明顯優于右心室起搏治療。對預計高右室起搏比例的患者，即使是EF高達50%，NYHA I級或者II級，也應考慮CRT代替單純右心室起搏。另外，該項研究中97例患者進行了交叉，其中84例由右室起搏組交換至雙室起搏組，但多數病例是在達到一級終點之后交換到雙室起搏組的。研究者認為，較多的RV組病例交叉到Biv組，可能會稀釋結果，考慮到這個因素，更加支持結果是有效的。BLOCK HF研究推動了CRT適應證的發展。2013年及2016年ESC慢性心衰診療指南均推薦：有傳統起搏器指征同時合并心衰（EF<50%）的患者，預計高右心室起搏比例，應該考慮植入CRT以降低心衰惡化風險（IIa，B）。

REVERSE五年長期隨訪研究[8]是在REVERSE研究隨機入組結束后，入選419例CRT on患者，平均隨訪54.8個月，隨訪結果提示患者心功能和左心室重構明顯改善;LVEF增加（6.0±10.8）%（P<0.0001）;5年死亡率為13.5%。研究提示，CRT可逆轉輕度心衰患者的左室重構、降低死亡率和心力衰竭入院率，且療效持續5年以上。MADIT—CRT延長隨訪研究[9]進一步評估CRT-D對輕度心衰患者長期生存率的獲益情況。主要終點事件為全因死亡，二級終點為非致死性心衰進展相關不良事件及非致死性心衰與死亡構成的聯合終點事件。在平均5.6年的隨訪中，CRT-D治療組全因死亡率為18%，而ICD組為29%。CRT-D降低輕度心衰伴CLBBB患者死亡風險達41%、降低非致死性心衰進展不良事件風險為62%。預先設計的亞組分析提示：對于輕度心衰伴CLBBB的患者，CRT獲益與性別、缺血性或非缺血性心肌病、QRS波時限均無關。但對于non-CLBBB的輕度心衰患者，CRT-D組在各級臨床終點事件中并沒有發現相應獲益情況（HR=1.31，95%CI 0.77～2.23，P=0.32）。研究進一步證實：與單純ICD治療相比較，CRT-D能顯著提升輕度心衰伴CLBBB患者遠期生存率，降低心衰不良事件的風險。研究同時得出對于non-CLBBB的輕度心衰患者，無論QRS波時限及形態，CRT治療并不能為其帶來遠期臨床獲益。

REVERSE， MADIT-CRT和RAFT三個臨床研究入選的輕度心衰患者，其QRS間期在120～150 ms的并不獲益于CRT-D;而QRS間期≥150 ms的患者，從CRT中獲益較大。且CLBBB較non-CLBBB患者CRT-D受益更大。這意味QRS波形態及寬度對于預測CRT反應性是一個非常重要的指標。MADIT-CRT延長隨訪研究中，CRT只能使CLBBB患者遠期生存率顯著提高，而對于non-CLBBB患者，無論其QRS波寬度及形態如何，均不提高遠期生存率。因此建議對輕度心衰患者，對QRS波寬度≥150 ms或CLBBB的患者，推薦CRT治療以改善患者預后。

[參考文獻]

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（收稿日期：2018-09-24）