不同介入時機預防性全腦照射對局限期小細胞肺癌療效的影響

黃壬峰，彭少華，李有強，梁武，趙娜

（海南醫學院第二附屬醫院，海南 海口 570311）

局限期小細胞肺癌（limited-stage small cell lung cancer, LSCLC）惡性程度較高，臨床療效欠佳，且腫瘤復發與轉移的發生率較高，特別是腦轉移，3年內發生率為30%～50%[1-2]。胸部放療、全身化療及預防性全腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）是治療LSCLC患者的主要手段[3-4]。其中，全身化療通常采用依托泊苷聯合順鉑治療5～6個周期，目前臨床對PCI介入最佳時機尚未形成確切標準[5]。本文分析PCI不同介入時機對LSCLC患者交替放化療完全緩解（complete remission, CR）后腦轉移率和生存率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月-2012年12月該院LSCLC患者90例。按照PCI介入時機不同，將其分為短周期組（51例），長周期組（39例）。短周期組男性32例，女性19例；年齡46～69歲，平均（58.96±6.35）歲。長周期組男性23例，女性16例；年齡49～71歲，平均（59.06±7.14）歲。兩組均通過病理組織學證實為小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），臨床分期均為LSCLC。TNM分期為T1～T4、N0～N3。本研究通過醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

兩組入組前3天均給予依托泊苷100 mg/m2與順鉑25 mg/m2進行治療，3周為1個化療周期。2個化療周期后進行胸部放療：采用直線加速器5 MV X射線照射治療，放療靶區主要為化療前縱隔腫大淋巴結與化療后原發病灶部位。采用三維適形放療（3-dimensional eonformal radiotherapy, 3D-CRT），囑咐患者仰臥位，應用CT以3 mm層厚行加強掃描，將掃描圖像傳入Eclipse治療系統，根據CT掃描結果勾畫腫瘤靶區，將腫瘤周圍2～3 mm作為計劃靶體積，3 Gy/次，1次/d，1周4、5次，總劑量為57 Gy。放療完成后，短周期組再化療（依托泊苷+順鉑）2個周期，劑量與之前相同，達到CR標準后，隔2、3周進行PCI治療。而長周期組則化療（依托泊苷+順鉑）4個周期，待療效評估為CR后，隔2、3周進行PCI治療。兩組均通過3D-CRT進行雙水平側野照射操作，前界、上界與后界為骨皮質外緣0.5～1.0 cm，下界為平顱底線，進行常規分割處理，總劑量為36 Gy，3 Gy/次，1次/d，1周4、5次。

1.3 預后評估標準

1.3.1 總生存時間 患者自入組治療起至末次隨訪或死亡的時間。

表1 兩組臨床基線資料比較

1.3.2 總生存率（overall survival，OS） OS= 通過治療后生存的病例數÷同組患者總數×100%。

1.3.3 局部無進展生存期（local progression free survival，LPFS） 原發病灶自治療結束到首次原發病灶復發、進展或死亡的時間。

1.3.4 局部無進展生存率（local progression free survival rate，LPFSR） LPFSR=通過治療后無疾病進展的病例數÷同組患者總數×100%。

1.4 復查與隨訪處理

兩組均進行定期復查處理，治療后第1年內每隔3個月進行1次復查，第2、3年每隔6個月進行1次復查。此外，采用CT或MRI對患者腦轉移情況進行檢查。兩組90例患者均通過電話或門診隨訪，隨訪時間為27～50個月，平均（38.68±1.75）個月。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 21.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用百分率（%）表示，比較用χ2檢驗；通過Kaplan-Meier法制作生存曲線，采用Log-rank χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療情況

短周期組均如期完成治療；而長周期組2例患者在化療5個周期后發生Ⅲ度骨髓抑制情況，采取重組粒細胞集落刺激因子治療后得到改善，故行PCI時間晚于同組其他患者。

2.2 兩組治療后腦轉移發生率比較

短周期組3年內12例患者出現腦轉移，其發生率為23.53%（12/51）；而長周期組3年內8例患者出現腦轉移，其發生率為20.51%（8/39）兩組3年內腦轉移率比較，差異無統計學意義（χ2=0.116，P=0.733）。

2.3 兩組生存率比較

短周期組第1、2及3年OS分別為82.35%、39.22%和21.57%，中位生存時間為15個月；長周期組第1、2及3年OS分別為76.92%、43.59%和23.08%，中位生存時間為18個月。兩組第1、2及3年OS比較，差異無統計學意義（χ2=0.407、0.174和0.029，P=0.523、0.676和 0.865）。短周期組第1、2及 3年LPFSR分別為54.90%、19.61%和15.69%，長周期組分別為66.67%、23.08%和12.82%，且兩組中位LPFS均為16個月。兩組第1、2及3年LPFSR比較，差異無統計學意義（χ2=0.893、0.159和0.146，P=0.344、0.689和0.702）。見圖1、2。

2.4 兩組不良反應發生率比較

短周期組不良反應發生率為15.69%；長周期組不良反應發生率為17.95%。放療結束后兩組均未見癱瘓、癲癇或精神異常等表現。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.895，P=0.925）。見表2。

2.5 兩組腫瘤復發和轉移率比較

短周期組隨訪過程中發現腫瘤復發率為31.37%；長周期組腫瘤復發率為30.77%。兩組腫瘤復發率比較差異無統計學意義（χ2=0.003，P=0.951）。短周期組隨訪過程中腫瘤轉移發生率為33.33%；長周期組腫瘤轉移發生率為35.90%。兩組腫瘤轉移發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.224，P=0.894）。見表3。

圖1 兩組總生存曲線

圖2 兩組局部無進展生存曲線

表2 兩組不良反應發生情況 例

表3 兩組腫瘤復發和轉移情況 例

3 討論

SCLC來源于支氣管黏膜上皮中的kchitsky細胞，能合成不同異位激素，其惡性程度較高，且腫瘤細胞生長速度較快。同時其倍增時間較短、分裂指數較高，能在初期發生遠處大量轉移，導致其自然生存時間＜12個月[6-7]。此外，通過電子顯微鏡能發現其神經內分泌顆粒，手術切除效果欠佳，對放化療較敏感，原發病灶容易復發，且發生遠處轉移的可能性較高，特別是腦轉移[8-9]。采取積極措施進行預防與控制LSCLC復發和轉移發生率顯得尤為重要。

LSCLC是全身性疾病之一，故全身化療在治療中有極其重要的作用。化療（依托泊苷+順鉑）是治療LSCLC的重要方法[10]，而胸部放療逐漸應用于治療LSCLC，其放射野、照射劑量及放療時機等均得到進一步規范[11]。其中，胸部放療的靶區以化療后影像學檢查的腫瘤與直徑＞1 cm轉移淋巴結為主[12]；PCI在提高LSCLC的臨床療效、延長生存時間等方面有重要作用，但學者對選擇PCI介入時機的看法尚不明確。

本研究結果表明，行早期或晚期PCI對LSCLC患者腦轉移的影響較小，其轉移率低于文獻報道水平[13]：其一，可能是因血腦屏障的功能，導致腦組織中抗癌藥物濃度較腦外組織降低，而延長化療周期，并未對腦組織內腫瘤細胞造成較大影響。但對治療前腦組織中已存在的腫瘤細胞，即使延長化療周期后并不會出現腫瘤細胞倍增的情況，因其能被PCI所殺滅。其二，無論是早期行PCI，還是晚期行PCI，對LSCLC患者OS和LPFSR的影響均較小，但其遠期療效仍需今后進一步探討。其三，早期或晚期行PCI后，LSCLC患者不良反應、腫瘤復發及轉移發生率相當，表明其受PCI不同介入時機的影響較小。

綜上所述，采取不同介入時機PCI對LSCLC患者行交替放化療CR后腦轉移率和生存率等影響較為接近，無較大差異。

[1]GENSHEIMER M F, LOO B W. Optimal radiation therapy for small cell lung cancer[J]. Curr Treat Options Oncol, 2017, 18(4):21.

[2]TAKAHASHI T, YAMANAKA T, SETO T, et al. Prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with extensivedisease small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, openlabel, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017, 18(5): 663-671.

[3]蘭四友, 張德芬, 鄧述愷, 等. 足葉乙甙聯合奈達鉑治療小細胞肺癌的臨床觀察[J]. 中國現代醫學雜志, 2015, 25(8): 51-54.

[4]TURGEON G A, SOUHAMI L, KOPEK N, et al. Thoracic irradiation in 3weeks for limited-stage small cell lung cancer: is twice a day fractionation really needed[J]. Cancer Radiother, 2017,21(2): 89-98.

[5]K?SMANN L, BOLM L, JANSSEN S, et al. Prognostic factors and treatment of early-stage small-cell lung cancer[J]. Anticancer Res, 2017, 37(3): 1535-1537.

[6]沈捷, 王綠化, 張福泉, 等. 不同模式治療局限期小細胞肺癌的療效和安全性比較[J]. 中國醫學科學院學報, 2013, 35(3): 343-347.

[7]陳瓏. 大劑量維生素C聯合EP治療小細胞肺癌的臨床療效[J].中國現代醫學雜志, 2015, 25(12): 45-48.

[8]ROENGVORAPHOJ O, EZE C, NIYAZI M, et al. Prognostic role of patient gender in limited-disease small-cell lung cancer treated with chemoradiotherapy[J]. Strahlenther Onkol, 2017, 193(2): 150-155.

[9]黃魯眾, 張曉曄, 管超. 45例局限期小細胞肺癌術后預后分析[J].現代腫瘤醫學, 2016, 24(13): 2063-2066.

[10]QU X M, MISHRA M V, BAUMAN G S, et al. Cost-effectiveness of prophylactic cranial irradiation with hippocampal avoidance in limited stage small cell lung cancer[J]. Radiother Oncol, 2017,122(3): 411-415.

[11]NICHOLLS L, KEIR G J, MURPHY M A, et al. Prophylactic cranial irradiation in small cell lung cancer: a single institution experience[J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2016, 12(4): 415-420.

[12]FAROOQI A S, HOLLIDAY E B, ALLEN P K, et al. Prophylactic cranial irradiation after definitive chemoradiotherapy for limitedstage small cell lung cancer: Do all patients benefit[J]. Radiother Oncol, 2017, 122(2): 307-312.