右半結腸切除術后切口持續灌注羅哌卡因應用效果的臨床觀察

張瑞軍，高廣榮，張雪峰

（錦州醫科大學沈陽軍區總醫院研究生培養基地，遼寧 沈陽 110001）

目前，多種鎮痛方法應用于腹部術后鎮痛，包括胸段硬膜外鎮痛、阿片類藥物肌肉注射、局部麻醉藥局部浸潤、腹橫肌平面阻滯及患者自控鎮痛等。歐洲結腸加速康外科指南推薦胸段硬膜外鎮痛為結直腸術后鎮痛的最佳模式[1-3]。然而，硬膜外鎮痛操作復雜，有較多的技術并發癥，限制了在國內的普遍開展。國內大多數醫院目前仍然普遍使用阿片類藥物鎮痛，但是長時間使用阿片類鎮痛藥有許多潛在的不良反應，比如胃腸道功能的抑制、呼吸抑制甚至肝功能損傷等。帕瑞昔布鈉作為高選擇性非甾體抗炎藥（NSAIDs），可特異性作用于環氧化酶2（COX-2），通過減少前列腺素（PGS）的合成而產生鎮痛作用，并且有效減少了非選擇性NSAIDs抑制COX-1所引起的副反應[4]，有研究表明短期內靜脈使用可獲得良好的鎮痛效果，并能減少術后阿片類藥物鎮痛的使用量[5-7]。但是帕瑞昔布鈉與其他NSAIDs一樣鎮痛具有封頂效應，對于開腹手術劇烈的疼痛并不能完全緩解。羅哌卡因為酰胺類長效局部麻醉藥，小劑量、低濃度用藥幾乎只阻滯感覺神經纖維傳導，對運動神經纖維的影響極小，有研究表明，腹膜前持續灌注局部麻醉藥可獲得滿意的鎮痛效果并且僅有較少的不良反應[8]。

本研究擬通過比較開腹行右半結腸切除術患者術后分別采用切口持續灌注羅哌卡因聯合靜脈注射帕瑞昔布鈉與靜脈注射帕瑞昔布鈉鎮痛時，患者術后疼痛評分和一些臨床指標的比較，探討切口持續灌注羅哌卡因聯合靜脈注射帕瑞昔布鈉在腹部切口鎮痛中的應用效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年2月-2015年10月錦州醫科大學沈陽軍區醫院經右側腹直肌切口開腹行右半結腸切除術的60例患者納入本研究，其中，男性32例，女性28例，年齡37～78歲，平均（64.1±9.6）歲，采用隨機數字表法隨機分為觀察組和對照組，每組30例。納入標準：①腸鏡及病理確診為右半結腸癌，需開腹行右半結腸切除手術；②未合并需要特殊干預的重要臟器疾病，ASA分級＜3級；③既往無腹腔手術史；④能正確理解和使用疼痛數字評分法（NRS）；⑤無慢性疼痛及近期急性疼痛病史；⑥無糖尿病病史。排除標準：①目前存在消化道潰瘍、出血、肝腎功能異常及炎癥性腸病的患者；②術后入住重癥監護室的患者；③長期服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）患者；④有酰胺類局部麻醉、NSAIDs、磺胺類藥物及哌替啶過敏史的患者；⑤手術結束時間晚于當日12點的患者。

1.2 材料

①注射用帕瑞昔布鈉，商品名：特耐；規格：40 mg/支；美國輝瑞公司。②甲磺酸羅哌卡因注射液，商品名：博靜；規格：119.2 mg/支；海南斯達制藥公司。③鹽酸哌替啶注射液，商品名：杜冷丁；規格：50 mg/支；青海制藥公司。④一次性使用術后局部麻醉鎮痛系統；北京同濟恒遠有限公司。

1.3 鎮痛方法

觀察組術后采用切口持續灌注羅哌卡因聯合靜脈注射帕瑞昔布鈉鎮痛。羅哌卡因經一次性使用術后局部麻醉鎮痛系統持續灌注至切口局部組織，該系統由輸注泵與2條20號多孔的滲透導管相連組成。該系統由手術醫生放置，在關閉腹膜后，將一條滲透導管置于腹膜外，另一條置于皮下，經切口上端穿出，并用4號縫線固定后，連接輸注泵（輸注泵里溶液由834.4 mg甲磺酸羅哌卡因注射液與200 ml氯化鈉注射液配置而成）。在患者返回病房后打開止流夾，以5 ml/h的速度持續灌注羅哌卡因，并靜注帕瑞昔布鈉40 mg，此后每12 h靜脈注射1次，共使用6次。對照組術后采用靜脈注射帕瑞昔布鈉鎮痛。患者于返回病房后靜注帕瑞昔布鈉40 mg，此后每12 h靜脈注射1次，共使用6次。兩組患者均在自覺疼痛明顯或NRS評分＜4分時肌肉注射哌替啶50 mg行補救鎮痛，必要時4～6 h重復給藥，直至疼痛緩解。

1.4 觀察指標

①疼痛相關指標：術后6、20、32、44和56 h的疼痛評分、補救鎮痛患者例數。②臨床檢測指標：術后第1天、第2天和第3天晨起體溫，術后第1天和第3天白細胞及中性粒細胞。③術后恢復指標：切口及術后總的并發癥發生率、術后首次排氣時間、術后住院時間。

1.5 疼痛評分方法

采用疼痛數字評分法（numerical rating scales,NRS）對患者術后疼痛進行評估。NRS方法是在一條直線上等距依次標出0～10共11個數字，0端代表無痛，10端代表疼痛最劇烈。患者根據自己所感受到的疼痛程度在這11個數字中所選擇的數字即為疼痛評分值。程度分級標準為：0：無痛；1～3：輕度疼痛；4～6：中度疼痛；7～10：重度疼痛。

1.6 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，不同時間的比較采用重復測量設計的方差分析。計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

共有60例患者納入本研究，每組30例患者，兩組患者均完成本研究，無病例脫漏。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者觀察指標比較

兩組患者術后不同時間NRS評分比較，采用重復測量設計的方差分析，結果：①兩組患者術后6、20、32，44和56 h NRS評分比較，差異有統計學意義（F=196.422，P =0.001），觀察組低于對照組。②兩組患者組內NRS評分比較差異有統計學意義（F=207.938，P =0.001）。③兩組患者NRS評分與時間變化趨勢的比較差異有統計學意義（F=38.389，P =0.004）。見表2和附圖。

兩組患者術后白細胞及中性粒細胞比較，觀察組與對照組患者術后第1天和第3天晨白細胞計數及中心粒細胞百分數差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

觀察組患者術后第1天、第2天和第3天體溫與對照組比較，差異無統計學意義（F=2.224，P=0.142）。兩組患者體溫比較差異無統計學意義（F=0.322，P=0.704）。兩組間體溫與時間變化趨勢的比較差異無統計學意義（F=0.458，P=0.502）。

兩組患者術后補救鎮痛及術后恢復情況比較見表4，觀察組術后采用補救鎮痛的例數低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。觀察組和對照組術后首次排氣時間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組術后住院時間差異無統計學意義（P＞0.05）。

觀察組發生切口并發癥4例，其中切口紅腫1例，切口積液2例，切口感染1例。對照組發生切口并發癥3例，其中切口紅腫2例，切口感染1例。兩組術后切口并發癥比較，差異無統計學意義（χ2=0.160，P =0.688）。

觀察組術后惡心的發生率與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），觀察組低于對照組。嘔吐、嗜睡、皮膚瘙癢、腹脹、胃排空障礙及切口并發癥的發生率與對照組比較，差異無統計學意義（χ2=4.320，P =0.038）。觀察組患者術后共發生并發癥10例，觀察組低于對照組22例，兩組總的并發癥發生率比較，差異有統計學意義（χ2=9.640，P =0.002）。

表1 兩組患者一般資料的比較 （n=30）

表2 兩組患者術后NRS評分比較 （n=30）

附圖 兩組患者術后NRS評分與時間變化趨勢

表3 兩組患者術后白細胞及中性粒細胞比較（n=30，±s）

表3 兩組患者術后白細胞及中性粒細胞比較（n=30，±s）

白細胞/（×109個/L） 中性粒細胞/%第1天 第3天 第1天 第3天觀察組 12.1±2.4 8.4±1.9 86.3±4.4 75.3±5.4對照組 12.9±2.0 9.2±2.2 88.2±3.7 77.6±5.3 t值 -1.51 -1.53 -1.80 -1.67 P值 0.137 0.130 0.077 0.099組別

表4 兩組患者術后48 h內補救及術后恢復情況比較（n =30）

3 討論

良好的術后鎮痛有助于患者實現早期下床活動、有效的咳嗽、咳痰，從而減少靜脈血栓形成、黏連性腸梗阻、墜積性肺炎、肺不張等并發癥的發生，從而加快患者術后恢復。目前多種藥物、多種給藥途徑以及多種鎮痛模式應用于結腸術后鎮痛，旨在最大限度地緩解或消除患者術后疼痛并減少藥物相關不良反應的發生，促進患者術后恢復。

切口持續灌注局部麻醉藥是將局部麻醉藥配置成一定濃度經一次性使用術后局部麻醉鎮痛系統以恒定的速度持續滲入到切口周圍組織，阻滯傷害性刺激在周圍感覺神經纖維中的傳導，從而達到鎮痛的目的，其止痛效果良好，不良發應發生率低且操作簡單，現已越來越多地應用于臨床[9-11]。

帕瑞昔布鈉作為首個可以靜脈注射或肌內注射的選擇性NSAIDs，能特異性抑制COX-2的活性[12]，有研究表明，其對COX-2的選擇性抑制強度比對COX-1的選擇性抑制作用強2.8萬倍[13]，因此在治療劑量時，帕瑞昔布鈉通過高特異性地抑制COX-2活性發揮鎮痛、抗炎作用，并減少了因抑制COX-1活性所引起的不良反應，現被廣泛應用于結直腸手術后的鎮痛[14-15]。

帕瑞昔布鈉作為高選擇性COX-2抑制劑，單次靜脈注射40 mg后數分鐘內即起效，于2 h內可獲得最佳的鎮痛效果，鎮痛作用可維持6～12 h，其可同時抑制外周與中樞COX-2的表達而減少PGS的合成，從而減輕外周敏化和中樞敏化，有效地緩解術后疼痛，但是與其他NSAIDs一樣，其鎮痛具有封頂效應，對于開腹手術劇烈的疼痛不能完全緩解，因此本研究中，在術后早期對照組患者常需要進行補救鎮痛才能獲得滿意的鎮痛效果。羅哌卡因局部浸潤使用可阻滯傷害性刺激在周圍感覺神經纖維中的傳導，并同時抑制切口局部炎癥反應，抑制前列腺素E2（PGE2）的釋放，從而產生鎮痛效應[16]。手術縫合切口時一次性皮下浸潤注射羅哌卡因可在術后4～6 h發揮切口鎮痛作用，但無法起到長時鎮痛作用，而將羅哌卡因經一次性使用術后局部麻醉鎮痛系統持續灌注于手術切口皮下，可發揮長時鎮痛效應。本研究中，觀察組患者采用切口持續灌注羅哌卡因聯合靜脈注射帕瑞昔布鈉的鎮痛方法，術后6、20、32、44和56 h的NRS評分均低于對照組，且減少了術后哌替啶補救鎮痛的使用，提示切口持續灌注羅哌卡因聯合靜脈注射帕瑞昔布鈉是腹部切口鎮痛的有效方法。

PGE2由花生四烯酸在COX-2作用下生成，研究表明，其在炎癥發生發展過程中具有重要作用，并且作為中樞致熱介質可以使體溫調定點上移導致發熱[17]，ZHU等[18]研究表明COX-2抑制劑可抑制和降低炎癥因子的釋放，抑制PGE2的生成減輕炎癥反應。本研究中，兩組患者術后均使用帕瑞昔布鈉，術后第1天和第3天白細胞及中性粒細胞，術后第1天、第2天和第3天晨起體溫差異均無統計學意義，但觀察組有較低的趨勢，這可能與羅哌卡因可降低切口局部PGE2的生成及良好的鎮痛可以降低促炎因子濃度，抑制炎性早期反應有關。

切口異物及積液可降低切口對細菌污染的抵抗能力，增加切口感染發生的概率。有人認為切口持續灌注局部麻醉藥可能導致切口皮下積液，增加切口并發癥的發生率，本研中觀察組部分患者術后換藥時擠壓切口滲出較對照組患者多，但并未影響切口愈合。兩組患者切口并發癥的發生率差異并無統計學意義，表明切口持續灌注羅哌卡因并不增加切口并發癥的發生率，這與CLARONI等[19]的研究結果一致。

羅哌卡因不良反應主要見于大劑量應用或者不小心注射入血管中時，表現為低血壓、心率減慢、惡心、焦慮、感覺減退等，而小劑量、低濃度應用時，幾乎無不良發應發生。靜脈使用帕瑞昔布鈉常見的不良反應包輕中度括惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、心動過速、嗜睡等，并隨著劑量及暴露時間的增加心血管事件發生的風險增加，但GUPTA等[20]研究表明短期內靜脈使用帕瑞昔布鈉不良反應并不常見。哌替啶為阿片類藥物，通過與中樞神經系統內的阿片受體結合發揮鎮痛作用，有抑制迷走神經和胃腸道平滑肌的作用，其常見的副反應包括惡心、嘔吐、胃腸功能抑制等。本研究中，觀察組術后惡心和總的并發癥的發生率低于對照組，考慮與對照組患者術后使用哌替啶補救鎮痛有關。

術后疼痛、阿片類藥物鎮痛、術后胃腸道環氧化酶2的活性增強、炎癥反應、手術應激引起的交感神經過度興奮、術后臥床等多種因素影響術后胃腸功能的恢復。BEAUSSIER等[21]一項隨機雙盲對照試驗研究表明，結直腸手術后切口持續灌注羅哌卡因鎮痛術后首次排氣時間為（54±16）h，趙汝佳等[22]研究表明帕瑞昔布鈉復合羅哌卡因硬膜外鎮痛可促進腹部手術后患者胃腸活動，減少術后腸麻痹的形成。本研究中觀察組患者術后首次排氣時間與對照組比較，差異有統計學意義，這可能與觀察組患者術后疼痛程度較輕，減弱了疼痛引起的交感神經興奮所導致的胃腸功能抑制，切口持續灌注羅哌卡因阻滯了切口傷害性刺激從而減弱了脊神經反射弧對胃腸動力的抑制，以及對照組患者術后使用了哌替啶補救鎮痛有關。有研究表明切口持續灌注羅哌卡因聯合帕瑞昔布鈉靜脈注射可縮短開腹肝切除術患者術后住院日，本研究觀察組患者術后有較低的疼痛評分，較少的并發癥發生率，較快的胃腸功能恢復，術后住院時間也有縮短，但與對照組比較，差異并無統計學意義，這可能與總的并發癥的減少主要以減少術后惡心為主，以及本研究樣本量較小有關。

綜上所述，切口持續灌注羅哌卡因聯合靜脈注射帕瑞昔布鈉與單純靜脈注射注射帕瑞昔布鈉比較，可更有效地緩解右半結腸切除患者術后疼痛，促進胃腸功能恢復，減少患者術后惡心和總的并發癥的發生率。

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