右美托咪定對體外循環心臟瓣膜置換術患者心肌損傷及術后認知功能的影響Δ

吳雅娟，任建光，蔡迪盛，周志鵬（儋州市人民醫院麻醉科，海南儋州 571799）

體外循環（CPB）心臟手術可引起機體復雜的炎性反應，影響血流動力學，并參與心肌缺血再灌注損傷的發生，有誘發嚴重并發癥的風險[1]。術后認知功能障礙（POCD）是CPB心臟手術患者常見的神經系統并發癥，可嚴重影響患者的生活質量。右美托咪定（Dex）是高選擇性α2腎上腺素能受體激動藥，有較強的鎮靜、鎮痛、抗焦慮及抑制交感神經等藥理活性[2]。有研究表明，Dex可減輕全麻腹腔鏡手術患者圍術期的應激反應，維持血流動力學穩定，保護心肌功能[3-4]。為此，本研究探討了Dex對CPB心臟瓣膜置換術患者心肌損傷及術后認知功能的影響，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）左室射血分數（LVEF）≥35%；（2）美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級；（3）美國麻醉醫師協會（ASA）分級為Ⅱ～Ⅲ級。

排除標準：（1）嚴重肝、腎功能異常或嚴重房室傳導阻滯者；（2）術前合并中樞神經系統疾病或感染者；（3）術前3 d使用過腎上腺皮質激素或非甾體類抗炎藥者；（4）伴有精神疾病，不能配合研究或臨床資料不完整者。

1.2 研究對象

選擇2015年1月-2017年12月我院收治的擇期行CPB心臟瓣膜置換術的患者90例為研究對象，按隨機數字表法分為C組和D組，各45例。兩組患者性別、年齡、體質量等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者或家屬均簽署了知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

組別C組D組n 45 45男性/女性，例29/16 27/18年齡，歲53.4±11.8 54.6±12.3體質量，kg 62.8±14.5 64.2±14.7 LVEF，%55.7±9.4 56.8±10.2液體輸注量，mL 2 015.8±284.2 2 248.6±302.5失血量，mL 308.4±12.5 303.8±12.6手術時間，min 198.4±22.6 191.5±19.3拔管時間，min 1 314.6±208.5 1 264.8±202.6心臟自動復跳，例36 39 CPB時間，min 126.5±24.7 121.3±22.6主動脈阻斷時間，min 75.8±14.6 73.6±14.2

1.3 治療方法

兩組患者術前均禁食、禁飲4 h，入室后行無創血壓、心電圖、心率（HR）和脈搏血氧飽和度監測。麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H19990027，規格：1 mL∶5 mg）0.05 mg/kg+枸櫞酸芬太尼注射液[江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20113509，規格：10 mL∶0.5 mg（按芬太尼計）]6 μg/kg+依托咪酯乳狀注射液（江蘇恩華藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20020511，規格：10 mL∶20 mg）0.3 mg/kg+注射用苯磺順阿曲庫銨[江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20060869，規格：10 mg（按C53H72N2O12計）]0.4 mg/kg。術中靶控輸注丙泊酚乳狀注射液（四川國瑞藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20030115，規格：200 mg∶20 mL）維持血漿靶濃度2～3 μg/mL+注射用鹽酸瑞芬太尼[宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20030197，規格：1 mg（按C20H28N2O5計）]維持血漿靶濃度2～3 ng/mL以維持麻醉，同時給予吸入用七氟烷（魯南貝特制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20080681，規格：100 mL）1.0%～3.0%，間斷靜脈注射注射用苯磺順阿曲庫銨0.1 mg/kg維持肌松，維持電腦雙頻指數（BIS）為45～60。麻醉誘導完成后，D組患者靜脈泵注鹽酸右美托咪定注射液[江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20090248，規格：2 mL∶200 μg（按右美托咪定計）]負荷劑量0.6 μg/kg，后以0.6 μg/（kg·h）靜脈輸注至術畢；C組患者靜脈輸注等容量和等速率的0.9%氯化鈉注射液（山東華魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20063606，規格：1 000 mL∶9 g）靜脈輸注。兩組患者術后送入麻醉恢復室，均行自控靜脈鎮痛（PCIA）：枸櫞酸舒芬太尼注射液[宜昌人福藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20054172，規格：2 mL∶100 μg（按C22H30N2O2S 計）]2 μg/kg，加入0.9%氯化鈉注射液至100 mL，負荷劑量2 mL，背景輸注速率2 mL/h，PCIA劑量0.5 mL，鎖定時間15 min。

1.4 觀察指標

觀察兩組患者用藥前即刻（T0）、用藥后即刻（T1）、切皮后即刻（T2）、劈胸骨后即刻（T3）、CPB前即刻（T4）、CPB停止即刻（T5）及術畢（T6）時的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、HR及平均動脈壓（MAP），T0、T5、T6、術后6 h（T7）、術后24 h（T8）時的肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心型脂肪酸結合蛋白（H-FABP）、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ），T0、T8、術后72 h（T9）時的S-100β蛋白及神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平，術前1 d及術后3、7 d的簡易智能量表（MMSE）評分、蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分，記錄術中心血管活性藥物使用及不良反應發生情況。采用HP型多功能監護儀（德國Philips醫學系統有限公司）檢測SBP、DBP、HR、MAP；采用7600型全自動生化分析儀（日本日立公司）檢測CK-MB；采用膠體金/雙向側流免疫測定法以SSJ-2型多功能免疫檢測儀[瑞萊生物工程（深圳）有限公司]檢測H-FABP及cTnⅠ；采用酶聯免疫吸附測定法（ELISA）（試劑盒由武漢明德生物科技股份有限公司提供）以伯樂酶標儀（上海拜格生物科技發展有限公司）檢測S-100β蛋白；采用電化學發光法以Elecsys2010型電發光全自動免疫分析儀（德國羅氏診斷有限公司）檢測NSE。MMSE評分＜27分為認知功能障礙（21～26分為輕度，10～20分為中度，0～9分為重度），27～30分為正常；MoCA評分總分為30分，≥26分為正常[3]。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用方差分析；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者不同時點的SBP、DBP、HR、MAP比較

T0～ T1時，兩組患者SBP、DBP、HR、MAP比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。C組患者T2～T6時SBP、DBP及D組患者T4～T6時SBP、T4時DBP均顯著低于同組T0時，但D組患者T4～T6時SBP、DBP顯著高于C組；兩組患者T4時HR均顯著低于同組T0時，T5～T6時均顯著高于同組T0時，且D組T2～T3時顯著低于C組；兩組患者T2～T3時MAP均顯著高于同組T0時，且D組T4時顯著高于C組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2（表中，1 mmHg＝0.133 kPa）。

表2 兩組患者不同時點的SBP、DBP、HR、MAP比較（±s）Tab 2 Comparison of SBP，DBP，HR and MAPbetween 2 groups at different time points（±s）

表2 兩組患者不同時點的SBP、DBP、HR、MAP比較（±s）Tab 2 Comparison of SBP，DBP，HR and MAPbetween 2 groups at different time points（±s）

注：與T0比較，＊P＜0.05；與C組比較，#P＜0.05 Note：vs.at T0，＊P＜0.05；vs.group C，#P＜0.05

組別C組n T0T1T2T3T4T5T6 D組98.4±10.7＊60.3±7.2＊88.5±12.7＊72.2±10.8 112.6±11.5＊#68.4±8.8#86.6±11.7＊74.6±10.4 45 45指標SBP，mmHg DBP，mmHg HR，次/min MAP，mmHg SBP，mmHg DBP，mmHg HR，次/min MAP，mmHg 130.5±11.8 71.5±8.7 69.3±9.2 72.6±10.2 132.4±12.4 72.4±8.6 70.5±9.6 73.8±10.5 125.8±10.5 66.8±8.3 67.4±9.2 73.7±10.5 133.6±12.8 74.3±9.2 66.3±9.2 75.8±11.2 102.5±10.3＊61.4±7.9＊73.4±11.8 85.2±11.6＊116.4±11.2 67.3±8.4 68.1±10.2#83.4±10.7＊98.3±10.7＊58.4±7.4＊76.8±11.4 87.3±12.4＊115.8±12.3 66.8±8.1 66.5±9.7#82.5±11.4＊84.2±9.5＊51.7±6.8＊63.5±8.7＊68.4±10.3 103.6±10.5＊#61.2±7.6＊#61.7±8.5＊80.6±9.8#95.7±11.4＊57.2±7.5＊86.3±12.4＊70.2±11.3 109.4±11.8＊#66.5±8.3#87.5±12.6＊73.5±10.2

2.2 兩組患者不同時點的CK-MB、H-FABP和cTnⅠ水平比較

T0時，兩組患者CK-MB、H-FABP和cTnⅠ水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。T5～T8時，兩組患者CK-MB、H-FABP和cTnⅠ水平均顯著高于同組T0時，但D組患者T7～T8時CK-MB、cTnⅠ水平及T5～T8時HFABP水平顯著低于C組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者不同時點的CK-MB、H-FABP和cTnⅠ水平比較（±s）Tab 3 Comparison of the levels of CK-MB，H-FABPand cTnⅠ between 2 groups at different time points（±s）

表3 兩組患者不同時點的CK-MB、H-FABP和cTnⅠ水平比較（±s）Tab 3 Comparison of the levels of CK-MB，H-FABPand cTnⅠ between 2 groups at different time points（±s）

注：與T0比較，＊P＜0.05；與C組比較，#P＜0.05 Note：vs.at T0，＊P＜0.05；vs.group C，#P＜0.05

組別C組n T0T5T6T7T8 D組121.6±19.7＊1.6±0.2＊1.5±0.1＊94.5±16.2＊#1.4±0.1＊#1.2±0.2＊#45 45指標CK-MB，U/mL H-FABP，μg/mL cTnⅠ，ng/mL CK-MB，U/mL H-FABP，μg/mL cTnⅠ，ng/mL 23.6±4.3 0.3±0.1 0.4±0.2 24.7±4.8 0.3±0.1 0.4±0.2 66.5±14.8＊0.6±0.1＊0.8±0.2＊65.8±13.4＊0.5±0.1＊#0.7±0.2＊130.2±36.5＊2.0±0.3＊1.2±0.2＊119.4±37.2＊1.7±0.1＊#0.9±0.1＊152.7±38.3＊2.4±0.5＊1.8±0.3＊128.2±36.4＊#2.0±0.2＊#1.4±0.2＊#

2.3 兩組患者不同時點S-100β蛋白、NSE水平比較

T0時，兩組患者S-100β蛋白、NSE水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。T8～T9時，兩組患者S-100β蛋白、NSE水平均顯著高于同組T0時，但D組顯著低于C組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.4 兩組患者不同時點MMSE評分、MoCA評分比較

術前1 d，兩組患者MMSE評分、MoCA評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者術后3 d的MMSE評分、MoCA評分及C組患者術后7 d的MMSE評分、MoCA評分均顯著低于同組術前1 d，但D組術后3、7 d的評分均顯著高于C組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；D組患者術后7 d的MMSE評分、MoCA評分與同組術前1 d比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表5。

表4 兩組患者不同時點S-100β蛋白、NSE水平比較（±s，μg/L）Tab 4 Comparison of the levels of S-100β protein and NSE between 2 groups at different time points（±s，μg/L）

表4 兩組患者不同時點S-100β蛋白、NSE水平比較（±s，μg/L）Tab 4 Comparison of the levels of S-100β protein and NSE between 2 groups at different time points（±s，μg/L）

注：與T0比較，＊P＜0.05；與C組比較，#P＜0.05Note：vs.at T0，＊P＜0.05；vs.group C，#P＜0.05

組別C組n T9 T0T8 D組45 45 2.5±0.7＊8.9±2.5＊1.0±0.6＊#7.0±1.9＊#

表5 兩組患者不同時點MMSE評分、MoCA評分比較（x±s，分）Tab 5 Comparison of MMSE scores and MoCA scores between 2 groups at different time points（x±s，score）

2.5 兩組患者術中心血管活性藥物使用情況比較

D組患者術中多巴胺用量、去甲腎上腺素用量及腎上腺素使用率均顯著低于C組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但兩組患者米力農用量比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表6。

表6 兩組患者術中心血管活性藥物使用情況比較Tab 6 Comparison of the use of cardiovascular activedrugs between 2 groups during operation

2.6 不良反應

D組患者出現1例惡心嘔吐、1例心動過緩、1例眩暈，不良反應發生率為6.7%；C組患者出現4例惡心嘔吐、1例心動過緩、2例眩暈、3例呼吸抑制、1例嗜睡，不良反應發生率為24.4%。D組患者不良反應發生率顯著低于C組，差異有統計學意義（χ2＝5.414，P＝0.02）。

3 討論

小劑量（0.25～1.00 μg/kg）Dex有利于維持心血管手術患者血流動力學穩定，可減輕應激反應；而大劑量（1.00～4.00 μg/kg）Dex則可引起血壓升高，并反射性誘發HR減慢，從而影響心血管手術的效果[5-6]。既往研究表明，Dex能減少兒茶酚胺和炎癥因子的釋放，維持血流動力學穩定，抑制應激反應[7]。本研究中，D組患者的SBP、DBP、HR及MAP在注射負荷劑量后至手術結束這段時間內發生波動的程度不及C組患者。這說明，Dex可維持患者血流動力學穩定。分析其原因可能是Dex通過作用于突觸前α2腎上腺素能受體來抑制去甲腎上腺素的釋放，降低兒茶酚胺水平及交感神經興奮性，從而減慢HR，加快房室傳導，增強心肌收縮力。詹長春等[8]研究表明，0.5 μg/kg Dex可維持CPB心臟瓣膜置換術患者血流動力學穩定，是維持麻醉的理想藥物。

血清CK-MB和cTnⅠ對心肌損傷的診斷具有較高的敏感性和特異性，可反映心肌損傷的嚴重程度。HFABP是一種低分子量細胞溶質蛋白，在心肌損傷早期即可被釋放進血液，可作為反映心肌損傷的早期敏感指標。本研究結果顯示，T5～T8時，兩組患者CK-MB、HFABP和cTnⅠ水平均顯著高于同組T0時，但D組T7～T8時CK-MB、cTnⅠ水平及T5～T8時H-FABP水平顯著低于C組，差異均有統計學意義。這說明，Dex可減輕患者術中的心肌損傷。分析其原因可能是Dex通過抗應激反應作用，來減少兒茶酚胺和炎癥因子的釋放，從而減輕CPB對心肌的損傷；此外Dex可使患者外周血流再分布，增加心內膜供血，從而起到保護心肌的作用。Shen J等[9]認為，Dex可通過減輕早期心肌缺血再灌注損傷，來達到保護局部心肌的目的。有研究發現，Dex可加速缺血再灌注損傷心肌的功能恢復，抑制心肌再灌注引起的室性心律失常，從而產生一定程度的心肌保護作用[10]。

S-100β蛋白是一種酸性鈣結合蛋白，可反映中樞神經系統疾病腦損傷的嚴重程度。有研究發現，早期檢測血清S-100β蛋白對診斷腦小血管病變患者是否發生POCD具有重要價值[11]。NSE主要存在于神經元細胞質中，當神經元損傷時易從細胞內釋放出來，是反映腦損傷的敏感指標。Olivecrona Z等[12]研究發現，血清NSE水平可反映神經損傷情況，是預測患者腦損傷的可靠指標。本研究結果顯示，T8～T9時，兩組患者S-100β蛋白、NSE水平均顯著高于同組T0時，但D組顯著低于C組，差異均有統計學意義。這提示，Dex可有效減輕患者的腦損傷，這與張加強等[13]的研究結果相似。分析其原因可能是Dex具有抗氧化應激反應作用，可有效抑制腦損傷相關炎癥因子，穩定腦細胞功能；此外Dex可通過提高神經細胞的生存質量和數量，從而起到對腦神經的保護作用。

MMSE評分和MoCA評分是國內外常用的POCD篩查工具，能快速敏感地評價患者術后POCD的發生情況。有研究表明，MMSE評分聯合MoCA評分對評估POCD的發生具有較高的靈敏度和特異性，且結果較穩定[14]。本研究結果顯示，兩組患者術后3 d的MMSE評分、MoCA評分及C組患者術后7 d MMSE評分、MoCA評分均顯著低于同組術前1 d，但D組術后3、7 d的評分均顯著高于C組，差異均有統計學意義。這說明，Dex可改善患者的POCD。分析其原因可能是Dex通過降低交感神經興奮性，減輕手術創傷和麻醉導致的應激反應及炎癥反應，從而減少術后POCD的發生。謝屹紅等[15]研究表明，Dex可通過抑制中樞炎癥反應來有效改善CPB心臟手術患者的術后認知功能，從而明顯降低早期POCD的發生率。本研究顯示，D組患者多巴胺、去甲腎上腺素用量及腎上腺素使用率、不良反應發生率均顯著低于C組，差異均有統計學意義。這提示，使用Dex可減少術中心血管活性藥物的使用量（率），且安全性較高。

綜上所述，Dex有助于維持CPB心臟瓣膜置換術患者的血流動力學穩定，減輕其心肌損傷，改善術后POCD，且安全性較高。由于本研究納入的樣本量較小，且研究中心單一，使得結果可能存在偏倚，故此結論有待大樣本、多中心研究進一步證實。

[1] KOSTER A，MEYER-JARK T，SCHIRMER U，et al.Fulminant intraoperative right heart and pulmonary artery thrombosis following prothrombin complex concentrate infusion after complex open heart surgery with cardiopulmonary bypass[J].A A Case Rep，2014，2（8）：89-91.

[2] FUNAI Y，PICKERING AE，UTA D，et al.Systemic dexmedetomidine augments inhibitory synaptic transmission in the superficial dorsal horn through activation of descending noradrenergic control：an in vivo patch-clamp analysis of analgesic mechanisms[J].Pain，2014，155（3）：617-628.

[3] PANCHGAR V，SHETTI AN，SUNITHA HB，et al.The effectiveness of intravenous dexmedetomidine on perioperative hemodynamics，analgesic requirement，and side effects profile in patients undergoing laparoscopic surgery under general anesthesia[J].Anesth Essays Res，2017，11（1）：72-77.

[4] GONG Z，MA L，ZHONG YL，et al.Myocardial protective effects of dexmedetomidine in patients undergoing cardiac surgery：a meta-analysis and systematic review[J].Exp Ther Med，2017，13（5）：2355-2361.

[5] 寇黨培，王準，邊衛，等.右美托咪定對非體外循環冠狀動脈旁路移植術患者心肌損傷的影響[J].中華麻醉學雜志，2011，31（5）：550-552.

[6] EBERT TJ，HALL JE，BARNEY JA，et al.The effects of increasing plasma concentrations of dexmedetomidine in humans[J].Anesthesiology，2000，93（2）：382-394.

[7] BILGI KV，VASUDEVAN A，BIDKAR PU.Comparison of dexmedetomidine with fentanyl for maintenance of intraoperative hemodynamics in hypertensive patients undergoing major surgery：a randomized controlled trial[J].Anesth Essays Res，2016，10（2）：332-337.

[8] 詹長春，黃煥森.右美托咪定對心臟瓣膜置換術患者麻醉中血流動力學的影響[J].中國藥房，2015，26（35）：4992-4994.

[9] SHEN J，SUN Y，HAN D，et al.Effects of dexmedetomidine on perioperative cardiac adverse events in elderly patients with coronary heart disease[J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao：Yi Xue Ban，2017，42（5）：553-557.

[10] YOSHITOMI O，CHO S，HARA T，et al.Direct protective effects of dexmedetomidine against myocardial ischemia-reperfusion injury in anesthetized pigs[J].Shock，2012，38（1）：92-97.

[11] WANG F，ZOU ZR，YUAN D，et al.Correlation between serum S-100β protein levels and cognitive dysfunction in patients with cerebral small vessel disease：a case-control study[J].Biosci Rep，2017，37（2）：1-9.

[12] OLIVECRONA Z，KOSKINEN LO.The release of S-100βand NSE in severe traumatic head injury is associated withAPOE ε4[J].Acta Neurochir：Wien，2012，154（4）：675-680.

[13] 張加強，張衛.右美托咪定對體外循環下心臟瓣膜置換術患者炎性反應的影響[J].中華麻醉學雜志，2013，33（10）：1188-1191.

[14] SOLOMON TM，DEBROS GB，BUDSON AE，et al.Correlational analysis of 5 commonly used measures of cognitive functioning and mental status：an update[J].Am J Alzheimers Dis Other Demen，2014，29（8）：718-722.

[15] 謝屹紅，沈社良，錢江，等.右美托咪定對體外循環心臟手術患者術后認知功能障礙發生的影響[J].中華神經醫學雜志，2016，15（4）：391-396.