以精神行為異常為首發表現的肺癌1例并文獻復習

崔海英，剛曉坤，王 哲，左迪迪，崔夢釗，王桂俠

(吉林大學第一醫院內分泌代謝科,長春 130021)

抗利尿激素分泌不適當綜合征(syndrom of inappropriate antidiuretic hormone secretion,SIADH)是以低鈉血癥為主要臨床表現的少見病，其病因復雜，肺癌所致的SIADH偶可見于文獻報道，而以精神癥狀為首發表現伴有SIADH的肺癌卻更為少見。現報道1例首發癥狀為精神行為異常的伴有SIADH的肺癌患者，并進行文獻回顧。

1 臨床資料

患者，男，58歲，以“發作性精神行為異常3 d”入院。入院前3 d，患者無明顯誘因表現為無法識別回家的路，記不清放東西的位置，持續約4 h后緩解如常人，上述癥狀間斷發作，均可自行緩解。1 d前，患者出現答非所問、自問自答、胡言亂語，持續約5 h，現為求系統診治入本院，門診以“精神行為異常”收入神經內科。病程中，無頭暈、頭痛，無視物旋轉、視物模糊，無抽搐、意識障礙，無胸悶、氣短，無咳嗽、咳痰，無腹痛、腹瀉，無尿頻、尿急、尿痛。飲食及睡眠良好，大小便如常，近2個月體質量減輕5 kg左右。既往史：體健，飲酒史30余年，每天450 mL，戒酒15 d；吸煙史30余年，每天40支，未戒。患者的大哥腦出血病史，二哥腦梗死病史。入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏67次/分，呼吸22次/分，血壓124/80 mm Hg；神清語明；營養良好，發育正常；雙側瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，直間接對光反射靈敏；雙側額紋、鼻唇溝等深、對稱，伸舌居中；心肺腹查體未見異常，腸鳴音4次/分；四肢肌力5級，四肢肌張力正常，腱反射對稱引出，深淺感覺未見明顯異常，共濟運動查體未見異常，雙側Chaddock征、Babinski征陰性，頸軟無抵抗，Kernig征陰性；雙下肢無水腫。

實驗室檢查結果：(1)生化，鈉122.00 mmol/L，鉀3.81 mmol/L，尿素5.70 mmol/L，肌酐51.70 μmol/L，尿酸72 μmol/L，葡萄糖5.47 mmol/L，血漿滲透壓262 mOsm/L。(2)尿常規，尿葡萄糖3+，尿比重1.010；24 h尿量1.60 L；尿鈉334 mmol/24 h，氯300 mmol/24 h，鉀77.20 mm/24 h，鈣9.48 mmol/24 h，磷18.30 mmol/24 h；尿游離皮質醇1 376.96 nmol/24 h。(3)垂體5項，泌乳素443.10 mIU/L,余項未見異常；皮質醇8：00、16：00、24：00分別為226.34、135.60、132.27 nmol/L；促腎上腺皮質激素(ACTH)8：00、16：00、24：00分別為5.40、2.71、4.63 pmol/L。(4)血常規、便常規、肝功能、血脂、超敏C反應蛋白、外科綜合、葉酸、維生素B12、腫瘤標志物、甲功3項未見明顯異常。

影像學檢查結果：發病當天頭CT，未見異常高密度影。發病后5 d磁共振頭部平掃加彌散影像診斷，(1)腦內腔隙性腦梗死及軟化灶；(2)鼻竇少許炎癥。頸動脈彩超顯示，左側頸動脈內中膜不均勻增厚，雙側頸部動脈斑塊形成(多發)。發病后1周肺部CT平掃和增強顯示，左肺上葉支氣管開口截斷，局部近左肺門見結節樣軟組織密度影，約2.8 cm，邊界不清，增強掃描見輕度強化。影像診斷：考慮左肺上葉中心性肺癌，并遠端阻塞性炎癥，伴縱隔淋巴結腫大(圖1)。支氣管鏡病理檢查：左肺固有上葉黏膜：小細胞癌。免疫組織化學檢測：Ki-67(+90%)，TTF-1(+)，CK-pan(+)，CD56(+)，Syn(+)，CgA(+)，CK5/6(-)，P40(-)，LCA(-)。部分免疫組織化學檢測結果，見圖2。主要臨床診斷：左肺肺癌(小細胞型)、SIADH。治療方面給予全天限水800～1 000 mL聯合補充3%濃鈉(3 g)治療后，于24 h后復查血鈉上升至132 mmol/L。后患者轉回當地醫院進一步化學治療。2個月后電話隨訪，無精神癥狀發作，每日口服鹽膠囊加限水情況下血鈉可維持在130 mmol/L左右。

A：肺窗；B：縱膈窗

圖1左肺上葉中心性肺癌伴縱隔淋巴結轉移CT圖像

A：HE染色；B：細胞膜小細胞癌成分CD56表達陽性；C：細胞質小細胞癌成分CgA表達陽性；D：細胞核增殖相關抗原Ki-67表達強陽性；E：細胞膜小細胞成分Syn表達陽性；F：細胞核小細胞癌、腺癌成分TTF-1表達陽性

圖2患者腫瘤組織的HE和部分免疫組織化學檢測結果(×200)

2 討 論

本例患者以精神異常為首發表現收入神經內科，經檢查發現低鈉血癥，該患者無鈉攝入減少、應用利尿劑、精神性煩渴及心肝腎疾病病史，結合體內水容量評估及相關激素檢驗結果，診斷為SIADH，后確診為肺癌。肺癌多表現為相關呼吸道癥狀，如咳嗽、痰血或咯血等，而以精神癥狀為首發的尤為少見，精神癥狀表現可多種多樣，如瞻望、癡呆等[1]。對于該類以精神行為異常為首發表現的肺癌患者，分析其出現精神癥狀可能與以下原因相關：(1)癌變本身直接引起。(2)腫瘤出現腦轉移，有文獻提示，20%～65%的肺癌患者在病程中會出現腦轉移，是腦轉移性腫瘤中最常見的類型[2]。且小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)首次就診時腦轉移發生率為10%，診療過程中為40%～50%，存活2年以上的患者腦轉移率達60%～80%[3]。而不論是腦實質受累還是腦膜受刺激，均可導致多樣的精神癥狀。(3)繼發于腫瘤的電解質紊亂、低血糖、貧血等一系列機體穩態失衡表現，均可能導致出現精神癥狀，以本例患者的低鈉血癥為例進行分析，是否出現精神癥狀可能與血鈉下降速度相關，急性低鈉血癥癥狀較為明顯，而長期慢性低鈉血癥無明顯精神癥狀、且易于被人忽視。細胞外液中的血鈉水平突然下降，由于滲透壓梯度作用，水分內流入腦細胞，造成細胞水腫、顱內壓增高及缺血、缺氧狀態，即可出現乏力、意識模糊、精神障礙等表現。而發生在肺癌，尤其是SCLC患者病程中的頑固性低鈉血癥，其中很大一部分源于抗利尿激素的不適當分泌。

SIADH是由多種原因導致的內源性抗利尿激素(antidiuretic hormone,ADH)或其類似物分泌過多及機體抑制ADH能力不足引起，致腎遠曲小管和集合管對水的重吸收增加，導致的稀釋性低鈉血癥。首例SIADH病例由SCHWARTZ等[4]于1957年首先報道于支氣管肺癌患者。故又稱Schwartz-Batter綜合征。其病因復雜，可以為肺部疾病、中樞神經系統疾病、藥物及惡性腫瘤等。有報道顯示，50%～70%的SIADH患者的病因是腫瘤，其中最常見的是SCLC[5]，也有文獻報道肺癌合并SIADH的發生率為15%[6]。SIADH的臨床表現無明顯特異性，在臨床中與其他頑固性低鈉血癥，如腦耗鹽綜合征(cerebral salt wasting syndrom,CSWS)難以鑒別，極易漏診和誤診，而且不適當的治療可能使病情進一步惡化，甚至死亡。

SIADH的診斷標準尚不統一，2014年歐洲指南基于原有診斷標準進行修訂[7]，主要診斷標準：血鈉水平小于135 mmol/L時，血漿滲透壓小于275 mOsm/kg，尿滲透壓增加(低滲時大于100 mOsm/kg)；臨床上表現為正常的體液平衡，無脫水或水腫表現；正常鈉水攝入的情況下，瞬時尿鈉大于30 mmol/L；除外腎上腺、甲狀腺、垂體和腎臟功能不全；近期未使用利尿劑。補充診斷標準：血清尿酸小于0.24 mmol/L；血清尿素小于3.6 mmol/L；鈉排泄分數大于0.5%；尿素氮排泄分數大于55%；尿酸排泄分數大于12%；通過輸入生理鹽水不能糾正低鈉血癥；限制液體攝入量治療低鈉血癥有效。需要注意的是，SIADH的診斷仍是一排除性診斷，根據2016年意大利內分泌協會制訂的診斷與管理臨床專家共識建議，采取以下3個步驟：(1)確定為等溶性低鈉血癥，必要時可以通過鹽水輸注試驗初步鑒別；(2)排除引起等溶性低鈉血癥的其他原因，如精神性煩渴等；(3)盡早確立SIADH的病因。關于SIADH的病因，(1)需要考慮腫瘤(某些腫瘤能夠合成并自主釋放ADH)，GOLDVASER等[5]的研究顯示，合并SIADH最常見的惡性腫瘤是肺癌，其次是結腸癌、淋巴瘤、乳腺癌和胰腺癌。有些腫瘤可先以SIADH為首發表現，而后出現影像學改變。(2)需考慮神經系統疾病、肺部感染、藥物等因素。SIADH 的治療主要包括治療原發疾病，如切除腫瘤、放射治療、化療等，對癥需限制液體攝入量和補鈉治療，必要時加用呋塞米，目前美國內分泌專家共識推薦ADH受體拮抗劑作為治療SIADH的二線首選用藥，并大有超越液體限制療法成為一線選擇的趨勢，血鈉上升速度不宜過快以免引起嚴重的滲透性脫髓鞘綜合征。早期的診斷及合理的治療，可降低SIADH的病死率。

SIADH與腫瘤關系密切，常伴隨腫瘤發生，有研究顯示并發SIADH的SCLC患者預后更差[5]，所以在臨床工作中，需要臨床醫生善于發現臨床證據，不能思維定式，應該由點及面逐步偵破疾病本身，盡早為患者提供治療、盡可能改善預后。

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[5]GOLDVASER H,YERUSHALMI R.Malignancy associated SIADH:Characterization and clinical implications[J].Acta Oncol,2016,55(9/10):1190-1195.

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[7]SPASOVSKI G,VANHOLDER R.On behalf of the Hyponatraemia Guideline Development Group.Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia[J].Nephrol Dial Transplant，2014，170(3):1-47.