羅替戈汀透皮貼治療帕金森病神經精神癥狀的Meta分析

王昊天 何屹 余剛

[摘要]目的 系統評價羅替戈汀透皮貼對帕金森病（PD）神經精神癥狀的治療效果。方法 檢索Pubmed、Clinic trails、Cochrane Library、Embase數據庫，檢索時間從建庫到2017年9月1日，搜集羅替戈汀透皮貼治療PD神經精神癥狀的RCT文獻。由2名研究者嚴格按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價質量，由第3位研究者審核，使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果 最終納入8個隨機對照試驗，共計1675例PD患者。Meta分析結果顯示，羅替戈汀透皮貼在NMSS的情緒/淡漠方面、BDI-Ⅱ、AS、NMSS的睡眠/疲勞方面、PDQ-8、PDQ-39的評分上優于對照組，差異有統計學意義[NMSS的情緒/淡漠方面：MD=-2.5，95%CI（-4.11，-0.89），P=0.002；BDI-Ⅱ：MD=-1.19，95%CI（-2.30，-0.08），P=0.04；AS：MD=-1.56，95%CI（-2.67，-0.45），P=0.006；NMSS的睡眠/疲勞方面：MD=-2.03，95%CI（-3.08，-0.98），P=0.001；PDQ-8：MD=-4.93，95%CI（-6.79，-3.07），P<0.00001；PDQ-39：MD=-3.52，95%CI（-5.25，-1.79），P<0.0001]。PDSS-2的研究間偏倚過大。SHAPS的結果差異無統計學意義[MD=-0.12，95%CI（-0.58，0.34），P=0.61]。結論 羅替戈汀透皮貼與對照組相比可有效改善PD神經精神癥狀，提高患者生活質量，結論尚需進一步研究。

[關鍵詞]帕金森病；羅替戈汀透皮貼；神經精神癥狀；Meta分析

[中圖分類號] R742.8+9 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）3（a）-0008-05

Meta analysis of Rotigotine Transdermal Patches in the treatment of neuropsychiatric symptoms in the patients with Parkinson′s disease

WANG Hao-tian HE Yi YU Gang▲

Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University Chongqing Key Laboratory of Psychiatry，Chongqing 400010，China

[Abstract]Objective To systematically evaluate the therapeutic effect of rotigotine transdermal patch in the treatment of neuropsychiatric symptoms of Parkinson′s disease （PD）.Methods PubMed，Clinic trails，Cochrane Library，Embase database were searched.The search time was from database building to September 1，2017.RCT literature of rotigotine transdermal patch in the treatment of PD neuropsychiatric symptoms was collected.The inclusion and exclusion criteria were strictly followed by two investigators for independent screening of documents，extracting information and evaluating the quality，and the literature was reviewed by the third investigator.Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results Finally，8 randomized controlled trials were included，with a total of 1675 PD patients.Meta analysis showed that，in the aspects of mood/indifference of NMSS，sleep/fatigue of BDI-Ⅱ，AS and NMSS，the scores of PDQ-8 and PDQ-39，rotigotine transdermal patch was superior to the control group，and the difference was statistically significant [emotional/indifference of NMSS：MD=-2.5，95%CI （-4.11，-0.89），P=0.002；BDI-Ⅱ：MD=-1.19，95%CI （-2.30，-0.08），P=0.04；AS：MD=-1.56，95%CI （-2.67，-0.45），P=0.006；sleep/fatigue of NMSS：MD=-2.03，95%CI （-3.08，-0.98），P=0.001；PDQ-8：MD=-4.93，95%CI （-6.79，-3.07），P<0.00001；PDQ-39：MD=-3.52，95%CI （-5.25，-1.79），P<0.0001].The study bias of PDSS-2 was too large.The results of SHAPS were not statistically significant [MD=-0.12，95%CI （-0.58，0.34），P=0.61].Conclusion Rotigotine Transdermal Patch can effectively improve PD neuropsychiatric symptoms and improve the quality of life of patients compared with the control group.The conclusion needs to be further studied.

[Key words]Parkinson disease；Rotigotine Transdermal Patch；Neuropsychiatric symptoms；Meta analysis

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是一種常見的神經變性疾病，被普遍認為是一種運動障礙疾病，但近年來，PD神經精神方面的癥狀獲得了越來越多的關注。神經精神癥狀發生在PD病程的各個階段，極大影響PD患者的生活質量[1-2]。

多巴胺受體激動劑在PD的藥物治療中有重要地位，其不僅為控制PD運動癥狀的一線用藥，還對焦慮、抑郁、淡漠、睡眠障礙等非運動癥狀有治療效果。普拉克索的臨床研究及PD機制研究提示，多巴胺受體激動劑因對多巴胺D3受體有較強的親和力，可有效改善PD患者包括抑郁、淡漠、睡眠在內的神經精神癥狀[3-5]。

羅替戈汀作為新型非麥角類多巴胺受體激動劑可激動多巴胺受體D1～D5，研究提示其對α-腎上腺素及5-HT受體也存在激動效應，其透皮貼劑型可緩慢釋放藥物，維持24 h血藥濃度的穩定，因此，筆者對其在PD神經精神癥狀的治療效果上有較大期望[6-9]。

本文通過Meta分析的方法，客觀分析羅替戈汀透皮貼對PD神經精神癥狀的治療效果，旨在為羅替戈汀透皮貼治療PD神經精神癥狀提供循證學依據，現報道如下。

1資料與方法

1.1文獻檢索

檢索Pubmed、Clinic trails、Cochrane Library、Embase數據庫獲取相關研究，使用關鍵詞包括“Rotigotine”“Parkinson′s disease OR parkinsonism”“Randomized”“Placebo”。由兩名研究者獨立檢索，檢索時限截止2017年9月1日。

1.2研究選擇

納入研究需滿足以下標準：①為羅替戈汀透皮貼的隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT）；②參與者臨床診斷為PD，采用國際公認標準；③研究包含有效的神經精神癥狀評估手段。排除標準：①重復發表；②研究人群重復；③研究對象為非PD患者或PD診斷標準不規范。

1.3質量評價

使用Cochrane系統評價員手冊對RCT的偏倚風險評價工具對納入研究進行質量評價。方法學質量評價包括隨機方法、隱蔽分組方法、不完整數據報告、選擇性報告研究結果、盲受試者和試驗者、盲結局評價和其他偏倚來源7方面，每項評估被分為“高偏倚風險”“低偏倚風險”“不清楚”三級。

1.4數據提取

文獻數據提取由兩名研究者分別進行，由第三位研究者審核，提取的數據包括第一作者、發表時間、樣本量、研究時間、研究結果，僅包括研究公開數據，部分研究數據提取自Clinical Trials數據庫。

1.5統計學分析

對納入研究效應量采用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。納入研究結果的異質性檢驗采用χ2檢驗和I2檢驗，若P≥0.05，I2≤50%，表示納入各研究間無異質性，使用固定效應模型進行分析；若P<0.05，I2>50%，表示納入各研究間存在異質性，則分析異質性的來源，使用隨機效應模型進行分析。各效應量采用均數差（MD）及95%可信區間（CI）表示。

2結果

2.1檢索結果

搜索各數據庫共得到208篇潛在文獻，參照納入標準及排除標準，經逐層篩選后最終共納入8項RCT[10-17]。共計1675例PD患者（其中治療組928例，對照組747例），文獻檢索流程見圖1。

2.2研究特征

納入文獻信息見表1，納入文獻質量評估見圖2、圖3[10-17]。

2.3資料提取

從納入文獻中提取PD神經精神癥狀相關的評估量表，情緒評估量表包括帕金森病非運動癥狀量表（non-motor symptoms scale，NMSS）的情緒/淡漠方面、貝克抑郁自評量表第2版（Beck depression inventory-Ⅱ，BDI-Ⅱ）、淡漠量表（apathy scale，AS）、斯奈思-漢密爾頓快感量表 （Snaith-Hamilton pleasure scale，SHAPS）。睡眠評估量表包括帕金森病睡眠量表（Parkinson′s disease sleep scale-2，PDSS-2）、NMSS的睡眠/疲勞方面。同時也提取PD生活質量評分，包括8項帕金森患者生活質量問卷（Parkinson′s disease questionnaire-8，PDQ-8）及39項帕金森患者生活質量問卷（Parkinson′s disease questionnaire-39，PDQ-39）。

2.4 Meta分析結果

2.4.1情緒

2.4.1.1 NMSS的情緒/淡漠方面 3項研究[10，13，17]報道了NMSS情緒/淡漠方面變化的比較，結果顯示P=0.53，I2=0，提示各項研究無異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果提示，羅替戈汀組優于對照組，差異有統計學意義[MD=-2.5，95%CI（-4.11，-0.89），P=0.002]（圖4）。

2.4.1.2 BDI-Ⅱ 3項研究[12-13，17]報道了BDI-Ⅱ變化的比較，結果顯示P=0.45，I2=0，提示各項研究無異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果提示，羅替戈汀組優于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.19，95%CI（-2.30，-0.08），P=0.04]（圖5）。

2.4.1.3 AS 2項研究[12-13]報道了淡漠量表變化的比較，結果顯示P=0.58，I2=0，提示各項研究無異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果提示，羅替戈汀組優于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.56，95%CI（-2.67，-0.45），P=0.006]（圖6）。

2.4.1.4 SHAPS 2項研究[12-13]報道了SHAPS變化的比較，結果顯示P=0.44，I2=0，提示各項研究無異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果提示，羅替戈汀組可能優于對照組，但差異無統計學意義[MD=-0.12， 95%CI（-0.58，0.34），P=0.61]（圖7）。

2.4.2睡眠

2.4.2.1 PDSS-2 3項研究[11，14，17]報道了PDSS-2評分變化的比較，結果顯示P=0.002，I2=84%，提示研究存在異質性。筆者對納入研究進行亞組分析及敏感性分析，均不能消除異質性，且由于納入研究中Bhidayasiri等[11]的研究樣本量相對其他研究過小，使用隨機效應模型風險過大，故不進行Meta分析，僅采用描述分析。

2.4.2.2 NMSS的睡眠/疲勞方面[10，13，17] 3項研究報道了NMSS評分中睡眠/疲勞方面變化的比較，結果顯示P=0.41，I2=0，提示各項研究無異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果提示，羅替戈汀組優于對照組，差異有統計學意義[MD=-2.03，95%CI（-3.08，-0.98），P=0.001]（圖8）。

2.4.3生活質量

2.4.3.1 PDQ-8評分 4項研究[11，13，16-17]報道了PDQ-8評分變化的比較，結果顯示P=0.64，I2=0，提示各項研究無異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果提示，羅替戈汀組優于對照組，差異有統計學意義[MD=-4.93，95%CI（-6.79，-3.07），P<0.00001]（圖9）。

2.4.3.2 PDQ-39評分 2項研究[10，15]報道了PDQ-39評分變化的比較，結果顯示P=0.91，I2=0，提示各項研究無異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果提示，羅替戈汀組優于對照組，差異有統計學意義[MD=-3.52，95%CI（-5.25，-1.79），P<0.0001]（圖10）。

3討論

本研究著重于PD的神經精神癥狀，盡可能搜集現有羅替戈汀透皮貼RCT中神經精神癥狀有關的評估量表。

在情緒方面，從納入文獻中提取了NMSS的情緒/淡漠方面、BDI-Ⅱ、AS、SHAPS四種量表，其中NMSS的情緒/淡漠方面、AS、BDI-Ⅱ的Meta分析結果提示羅替戈汀組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。其中NMSS的情緒/淡漠方面包括4項淡漠項、1項情緒項、1項焦慮項，AS為14項的淡漠評估量表，BDI-Ⅱ為21項的抑郁評估量表。綜上所述，羅替戈汀透皮貼可改善PD患者的抑郁、淡漠癥狀。SHAPS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05），相較其他評分，SHAPS評分納入患者例數較小，同時兩篇原始文獻中SHAPS評分結果也無統計學意義（P>0.05），故筆者認為相較于BDI-Ⅱ、AS及NMSS評分，SHAPS評分可能在PD情緒的評估上缺乏敏感性。

PD患者夜間藥物作用最弱，而羅替戈汀透皮貼可以提供24 h穩定的血藥濃度，推測其對PD睡眠障礙有治療作用。在PD睡眠障礙方面，筆者提取PDSS-2及NMSS評分的疲勞/睡眠方面兩種評估量表。PDSS-2量表納入的研究間存在較大異質性，通過敏感性分析及分亞組分析均不能消除異質性，考慮三項研究間互不相同的羅替戈汀透皮貼劑量、研究持續時間及人種差異可能為異質性來源。納入的三項研究中，Bhidayasiri等[11]及Trenkwalder等[17]的研究均提示羅替戈汀透皮貼對PD患者睡眠質量有改善作用，差異有統計學意義（P<0.05）。Mizuno等[14]的研究提示羅替戈汀透皮貼可能改善PD患者的睡眠質量，但差異無統計學意義（P>0.05）。NMSS的疲勞/睡眠方面的分析結果提示羅替戈汀透皮貼可有效改善PD患者的睡眠質量及疲勞感，差異有統計學意義（P<0.05）。綜上所述，羅替戈汀透皮貼對PD患者睡眠障礙有治療作用，但PD睡眠障礙可包括白天嗜睡、入睡困難、易醒、早醒等，現有數據尚不能對此做出分析，需進一步更詳細地研究。

PDQ量表常被用作PD患者生活質量的評估，有PDQ-39及簡化版PDQ-8兩種版本，PDQ中包含患者運動、軀體不適及日常活動方面，因而對神經精神癥狀的評估有限。PDQ-39、PDQ-8的分析結果提示羅替戈汀透皮貼可有效改善PD患者整體生活質量，差異有統計學意義（P<0.05）。

綜上所述，本Meta分析納入研究質量佳，納入患者例數較多，對結論有一定論證強度，但仍有改正空間。本次研究所提取的數據均為已發表數據，另外，由于受文種限制，文獻檢索時僅使用英文，搜索的數據庫有限，可能存在選擇偏倚。各評估量表納入的研究數較小，可能存在發表偏倚。目前PD的神經精神癥狀尚無統一的評價方法，且各方法及評估量表間的優劣也無定論，部分評估量表存在多種癥狀的混合，這些在一定程度上影響了對結果的解讀。最后，本研究提取的數據大多非主要結果，納入的研究數量有限，仍需進一步研究。

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（收稿日期：2017-12-19 本文編輯：祁海文）