納米載體共遞送抗腫瘤藥物與siRNA的研究進(jìn)展

徐佳楠 李娟

【摘 要】利用納米載體共遞送抗腫瘤藥物和siRNA，通過不同作用機(jī)制產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果，具有克服腫瘤多藥耐藥，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡，降低治療劑量及非靶器官的毒副作用等優(yōu)勢。本文綜述了納米載體用于抗腫瘤藥物和siRNA聯(lián)合遞送的研究進(jìn)展，以闡述共傳遞系統(tǒng)在腫瘤治療中的關(guān)鍵優(yōu)勢，為將基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化提供一定參考。

【關(guān)鍵詞】納米載體；抗腫瘤藥物；siRNA；共遞送

【中圖分類號】R43.66 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】2095-6851（2018）04--01

癌癥是一種由多種基因變異與細(xì)胞異常引起的復(fù)雜疾病。單一的藥物治療存在特異性差、易產(chǎn)生多藥耐藥等問題，限制了臨床應(yīng)用。基因療法已成為治療癌癥的有力策略，靶向遞送核酸治療劑（如DNA，siRNA，shRNA），通過下調(diào)或替換突變基因，有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長與侵襲[1]，因此聯(lián)合用藥成為研究熱點(diǎn)。本文主要綜述了納米載體用于抗腫瘤藥物和siRNA聯(lián)合遞送的研究進(jìn)展，總結(jié)了共遞送系統(tǒng)的關(guān)鍵優(yōu)勢，包括克服腫瘤多藥耐藥，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡，降低治療劑量及非靶器官的毒副作用等，旨在為開發(fā)高效、安全的納米共遞送系統(tǒng)提供理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 共遞送抗腫瘤藥物與siRNA克服腫瘤多藥耐藥

多藥耐藥（MDR）是成功治療癌癥的主要障礙，主要涉及膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的ATP結(jié)合盒家族。p-糖蛋白，是最具有特征性的藥物外排蛋白，其在許多類型的人類癌癥中過度表達(dá)，包括肝癌、卵巢癌、乳腺癌等。P-gp siRNA可以下調(diào)藥物外排相關(guān)蛋白，達(dá)到逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥的目的。Wu Y等[2]開發(fā)了一種高效多功能的腫瘤靶向納米膠束（PECL3），聯(lián)合遞送疏水性抗癌藥物和siRNA。該納米膠束可以有效地傳遞P-gp siRNA，下調(diào)P-gp的表達(dá)，降低DOX對MCF-7/ADR乳腺癌細(xì)胞的IC50值。這些結(jié)果表明，通過納米膠束共遞送DOX和siRNA，可以發(fā)揮基因治療與化療的協(xié)同作用，從而能有效地逆轉(zhuǎn)多藥耐藥。

2 共遞送抗腫瘤藥物與siRNA增強(qiáng)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一種受多種細(xì)胞途徑調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡過程。p53是人類腫瘤中最常發(fā)生突變的腫瘤抑制基因，p53功能缺失會誘導(dǎo)一些致癌特性，如增加基因組的不穩(wěn)定、細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡抑制等。siRNA沉默突變型p53基因可誘導(dǎo)某些腫瘤細(xì)胞凋亡。Li Y等[3]以多面體低聚倍半硅氧烷為引發(fā)劑制備了星型狀聚合物，該膠束/ p53轉(zhuǎn)染組顯示了對MCF-7細(xì)胞的高凋亡率（36.26%），膠束/p53/DOX顯示了對MCF-7細(xì)胞更高的凋亡率（46.29%），結(jié)果表明p53基因能有效地促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，共遞送p53和DOX可以更好地協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用。

3.共遞送抗腫瘤藥物與siRNA降低治療劑量及非靶器官的毒副作用

單一的化療藥物治療癌癥，由于較差的特異性，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對正常組織也造成嚴(yán)重傷害。聯(lián)合使用抗腫瘤藥物與siRNA，可增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，減少給藥劑量，同時(shí)降低單獨(dú)使用化療藥物對非靶器官的毒副作用。

Chen X等[4]設(shè)計(jì)了一種新的脂質(zhì)體納米系統(tǒng)（PTX/siRNA/SS-L），共同遞送PTX和抗生存素siRNA。4T1荷瘤小鼠的體內(nèi)毒性結(jié)果顯示，PTX/siRNA/SS-L毒性較低，并對腫瘤生長和肺轉(zhuǎn)移具有協(xié)同抑制作用，且荷瘤小鼠器官的病理切片與對照組相比無明顯差異，在檢測劑量下，聯(lián)合治療產(chǎn)生的副作用較小且對正常器官的損傷較輕。

4 結(jié)語

抗腫瘤藥物和siRNA聯(lián)合治療癌癥已取得了顯著的協(xié)同抗腫瘤作用，被公認(rèn)為是一種很有前途的治療方法。通過不同的抗腫瘤藥物和siRNA組合，可以達(dá)到克服腫瘤多藥耐藥，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡，降低治療劑量及非靶器官的毒副作用等效果。然而，很少有人注意到，聯(lián)合遞送過程中極其復(fù)雜的作用機(jī)制，尚待需進(jìn)一步研究。此外還需深入探索抗腫瘤藥物和siRNA配對的內(nèi)在規(guī)律，建立聯(lián)合用藥配對選擇原則，將來定會成功開發(fā)出高效、安全、臨床應(yīng)用的納米共傳遞系統(tǒng)。

參考文獻(xiàn)：

高燕.共遞送抗腫瘤藥紫杉醇與基因的研究進(jìn)展[J].中國生化藥物雜志，2016，36（09）：162-164.

Wu Y，Zhang Y，Zhang W，et al.Reversing of multidrug resistance breast cancer by co-delivery of P-gp siRNA and doxorubicin via folic acid-modified core-shell nanomicelles[J].Colloids and Surfaces B：Biointerfaces，2016，138：60-69.

Li Y，Xu B，Bai T，et al.Co-delivery of doxorubicin and tumor-suppressing p53 gene using a POSS-based star-shaped polymer for cancer therapy[J].Biomaterials，2015，55：12-23.

Chen X，Zhang Y，Tang C，et al.Co-delivery of paclitaxel and anti-survivin siRNA via redox-sensitive oligopeptide liposomes for the synergistic treatment of breast cancer and metastasis[J].International journal of pharmaceutics，2017，529（1-2）：102-115.