非離子表面活性劑泡囊作為藥物載體的研究進展

鄭曉瑩

【摘 要】20世紀90年代首次泛起了以非離子表面活性劑為主要成膜材料的非離子表面活性劑泡囊（non-ionic surfactant vesicles，NISVs以下簡稱泡囊niosomes），其是一種極具有發展前景的新型藥物載體。泡囊的結構特征、理化性質、制備方法與脂質體類似，但其采用生物相容性好、化學性質穩定且價格低廉的非離子表面活性劑代替脂質體中的磷脂，避免了磷脂易氧化、易水解等多方面的缺陷，因此在藥物輸送領域，泡囊已受到國內外廣大醫藥工作者關注的熱點。本文將對泡囊的成膜材料、理化性質、藥物釋放、應用領域等方面進行綜述。

【關鍵詞】非離子表面活性劑；非離子表面活性劑泡囊；新型藥物載體

【中圖分類號】R714.25 【文獻標識碼】B 【文章編號】2095-6851（2018）04--01

LOreal 提出泡囊[1]（non-ionic surfactant vesicles，NISVs）的概念，其是由非離子表面活性劑和膽固醇在親水性介質中自組裝形成的類似脂質體的閉合雙分子層膜，該雙分子層內外均由親水基團構成，夾在雙層親水基團中間的是疏水基團，故可以用來包裹親水及親脂性藥物。用非離子表面活性劑替代脂質體中磷脂而制成的泡囊，改善了磷脂易氧化，易水解且價格昂貴等缺點，同時也具備增加藥物療效，提高生物利用度，降低藥物毒性的巨大潛能[2]。因此在藥物的包封、靶向釋藥等方面有著廣泛的應用前景。因此泡囊已成為國內外廣大學者研究的重點之一。筆者參考國內外文獻將對泡囊的成膜材料、制備方法、理化性質、釋放特征及應用領域等方面的進行綜述。

1 組成

泡囊的主要是由成膜材料、膜穩定劑、膜添加劑、藥物等組成。

1.1 成膜材料 泡囊的囊材往往選用生物相容性好、可降解、毒性低且價格低廉的非離子表面活性劑，在分子結構上，所有的非離子表面活性劑具有類似的結構特征，均由親水和疏水基團組成，在親水性介質中，兩者通過醚鍵相連；當非離子表面活性劑在水溶液中濃度在飽和溶解度之上，因為水分子間排斥力及疏水連之間的色散力的作用，非離子表面活性劑便形成疏水基向內，親水基向外的雙分子層分子締合體[3]。

1.2 膜穩定劑 根據文獻報道，在泡囊中加入膽固醇主要起到膜穩定劑的作用，賦予雙分子層膜一定的剛性，進而改變生物膜的流動性，生物膜的流動性太強則無法形成泡囊，加入膽固醇后，可以顯著抑制非離子表面活性劑中碳氫鏈的活動，降低膜的流動性。

1.3 膜添加劑 聚已二醇硬脂酸酯（Solutol HS 15）是一種聚已二醇（PEG）十二羥基硬脂酸酯，在泡囊的制備過程中，所用的囊材主要集中在非離子表面活性劑，其中司盤類最多，司盤是一類親油性較強的非離子表面活性劑，單用此類類脂質為膜材時得到的凍干泡囊疏水性大，難以復溶且外觀形態較差，故在其中加入親水性表面活性劑以改善泡囊的復溶能力其提高了泡囊的單位濃度。

2 制備方法

根據載藥機理的不同，制備方法分為被動載藥（passive loading）和主動載藥法（active loading）。根據文獻報道，泡囊大多采用被動載藥的制備方法，該方法主要包含以下幾類：薄膜分散法、逆向蒸發法、注入法、高壓乳化法、復乳法等。

2.1 薄膜分散法 薄膜分散法（TFD）是制備泡囊最經典、最常用的方法，該方法將藥物和載體材料溶于乙醇、甲醇、氯仿等有機溶劑中，旋轉減壓蒸發除去有機溶劑，藥物及載體材料在茄型瓶瓶壁形成一層薄膜，然后再向茄型瓶中加入親水性成分，繼續旋轉至泡囊形成。

2.2 逆相蒸發法 逆相蒸發法（REV）首先將非離子表面活性劑和膽固醇等囊材充分溶解在二氯甲烷、氯仿等有機溶劑中，再和藥物的水溶液進行乳化形成O/W型乳狀液，然后低溫減壓蒸發或者攪拌除去有機溶劑制得相逆轉W/O/W的泡囊。

2.3 注入法 注入法（EI）是將藥物及成膜材料溶于乙醇或乙醚溶液中，用注射器以緩慢勻速注入親水性介質中，然后借助磁力攪拌機的攪拌除去有機溶劑，此方法工藝條件容易控制，適合于實驗室及工業化生產。

3 包封率的測定方法

通常包封率的測定方法集中在透析法、凝膠柱層析法、超濾離心法、超速離心法、微柱離心法等。方法選擇的關鍵是使游離藥物與載體分開，且回收率達到藥典的要求。

4 微粒學性質

4.1 平均粒徑及粒徑分布 泡囊屬于納米給藥系統，其粒徑分布范圍較廣，大多數分布在100-1000nm，粒徑大小影響著藥物在胃腸道的吸收、體內的分布以及網狀內皮系統的消除。其中，粒徑大于300nm的泡囊缺乏血管通透性，易被網狀內皮系統吞噬，難以離開循環系統；粒徑100-300nm范圍內的泡囊易被淋巴系統消除；而粒徑在100nm左右的泡囊最為合適，其在血-瘤轉化更有效，而且在腫瘤組織中有較長的滯留時間，即增強滯留和透過（EPR）效應，更好的發揮了脂質體具有靶向性的優勢。研究發現，泡囊的粒徑大小不僅和制備方法有關，還與非離子表面活性劑的HLB值有著密切的關系。這是因為HLB在一定程度上也能反應非離子表面活性劑形成泡囊的能力，HLB值越大，對應的親水基團就越多，泡囊的表面能就越大，故泡囊的粒徑就增大，反之亦然。

4.2 Zeta 電位 Zeta電位主要反應泡囊的物理穩定性，Zeta（正或負）越高，體系越穩定，即溶解或分散可以抵抗聚集，Xia Huang[6]等認為Zeta電位的絕對值在30mV以上基本說明該體系是穩定的。

4.3 外觀形態和微觀結構 泡囊大多為球形或類球形的單室、多室的雙分子層的中空結構，殼層內外均是親水基團，夾在兩層親水基團中間的是疏水基團。當成膜材料的組成不同，形成泡囊的形態也有可能不同，原因可能是由于親水性基團和親油性基團的比例不同，造成溶液的界面張力不同，進而形成形態不同的泡囊。

4.4 穩定性研究 膜穩定劑膽固醇在泡囊的形成過程中起著舉足輕重的作用。膽固醇的加入，使膜的剛性增大，曲率減小，進而膜的穩定性增加。另外，泡囊的穩定性還與成膜材料的類型有著密切的關系。除上述影響因素外，泡囊穩定性還與水合溫度、成膜材料和膽固醇的比例、包裹藥物的性質和結構等多方面的因素有關。

5 藥物釋放的研究

泡囊體系中藥物釋放主要表現為雙相性特征，即起始階段的速釋相和隨后階段的緩釋相。從藥物釋放機制來看，速釋的主要是由于混懸液中游離的藥物部分吸附或鑲嵌在載體的表面，而后隨著成膜材料的溶濁或降解，包封在內的藥物才逐漸緩慢向外釋放。另一方面，泡囊中藥物的釋放行為表現出更易于調節的特點，其機理可能是由于泡囊的成膜材料主要是非離子表面活性劑，其在膽固醇的輔助下，增加了膜的流動性，使得膜的剛性增加，粒徑減小，造成在相同的時間內釋放的更慢。由上述內容可總結發現成膜材料結構和性質是造成累計釋放速率不同的主要原因，同種藥物在不同成膜材料中溶解度是不同的，其溶解度的大小直接影響著藥物在相同的釋放介質中釋放特征；此外，累積釋放速率還與釋放介質的用量、溫度、旋轉的速率等多種因素有關。

6 藥效學評價

泡囊作為一種新型藥物載體，在制劑學領域有獨特的靶向性優勢。因其結構與生物膜類似，對正常細胞無副作用，被泡囊包裹的藥物可以完好無損的運送至不同的腫瘤細胞，達到靶向給藥的目的。

7 藥物代謝動力學研究

泡囊具有改善藥物的吸收、延長藥物的半衰期、提高生物利用度等特點。泡囊作為優良的藥物輸送載體，既可以提高藥物的生物利用度、降低用藥量、又可以保護正常組織。其原因可能是因為泡囊作為一種抗癌藥物的載體，其是一種定向納米給藥體系，靜脈注射后除被網狀內皮系統視為外來物質，被吞噬細胞吞噬，激活機體的自身免疫功能，并濃集于肝、脾及骨髓等組織外，還可以進入腫瘤、炎癥部位，這些部位的毛細血管滲透性較高，因此應用泡囊攜帶抗腫瘤藥物比游離藥物更易濃集于腫瘤部位，從而提高藥物的治療指數。

8 應用領域

泡囊最初用在化妝品領域，目前泡囊主要應用于包裹抗炎藥物、抗生素類藥物、抗腫瘤藥物、疫苗等。

討論筆者認為，泡囊作為一種新型的藥物輸送體系，更多的精力放在以下三個方面。第一：合成新型的成膜材料，更好滿足醫藥行業的需求，使藥物的使用向著更安全、有效、可控的方向發展；第二：對已有泡囊進行結構修飾，如載體外側包覆高分子材料或者引入其他定位基團，以期望達到更好的緩釋及靶向性，進而提高生物利用度；第三：逐漸把目光轉向依據現代科學方法和先進儀器來深入探究載體形成的機理。對于泡囊來說，由于采用生物相容性更好，化學性質更為穩定、毒性更小且價格更低的非離子表面活性劑來代替脂質體的主要成膜材料磷脂，使泡囊這種載體可變性及穩定性顯著增加并且包載藥物范圍增加。筆者認為，泡囊作為一種新型的藥物載體，是一種研究價值更高，有著更廣闊發展前景的藥物載體。

參考文獻：

N.B.Mahale ，P.D.Thakkar，R.G，et al.Niosomes：Novel sustained release nonionic stable vesicular systems—An overview .J.Advances in Colloid and Interface Science.2012，8（3）：46–54.

Aranya Manosroi，Romchat Chutoprapat，Masahiko Abec，et al.Characteristics of niosomes prepared by supercritical carbon dioxide （scCO2）fluid .J.International Journal of Pharmaceutics.2008，352，248–255.

Elizabeth Hood，Monica Gonzalez，Anna Plaas，et al.Immuno-targeting of nonionic surfactant vesicles to inflammation.J.International Journal of Pharmaceutics.2013，33（9）222–230.