丹芍疏肝顆粒聯合水飛薊賓膠囊治療濕熱內蘊兼肝郁脾虛型非酒精性脂肪性肝炎臨床研究*

王 慧 張 瑋

1.上海市浦東新區浦南醫院 (上海， 200125) 2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院肝病科

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝疾病，作為單純性脂肪肝發展為肝纖維化的一段病理階段，常見于肥胖、2型糖尿病、高脂血癥等代謝綜合征患者[1，2]。上海市浦南醫院劉智華主任醫師根據多年臨床經驗，結合NASH的中醫病因病機特點，自創丹芍疏肝顆粒(專利號：ZL1163720)聯合水飛薊賓膠囊治療NASH取得較好療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月-2016年5月上海市浦南醫院中醫肝病門診濕熱內蘊兼肝郁脾虛型 NASH 患者100例，按隨機數字表分為聯合治療組、基礎治療組，每組50例。聯合治療組男27例，女23例，年齡23～65歲，平均(45.94±12.03)歲；基礎治療組男24例，女26例，年齡21～63歲，平均(44.60±11.67)歲。兩組患者在性別、年齡、病程、病情方面比較，差異無顯著性意義，具有可比性。

1.2 病例選擇 符合中西醫診斷標準，且年齡在18～65歲之間，排除合并嚴重心、腦、肺、腎疾病患者及哺乳期婦女，排除營養不良、慢性心衰所致的脂肪肝以及Reye綜合征、β脂蛋白缺乏癥、單純性脂肪肝患者。

1.3 診斷標準

1.3.1 中醫診斷標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002版)[3]中濕熱內蘊兼肝郁脾虛證的主癥及次癥進行了明確的量化，提供了更為準確的診斷標準：主癥(0～6分)：①脘脅腹痛；②腹脹；③乏力；④便溏不爽；⑤口干而苦。次癥(0～3分)：①善太息；②腸鳴矢氣；③肢體困重；④自汗。舌脈(各記1分)：①舌苔白膩或黃膩；②脈弦或細。辯證要求：主癥3項都必備，次癥必備1項，舌脈必備1項，或主癥2項必備及次癥2項必備，舌脈必備1項，即辨證成立。

1.3.2 西醫診斷標準 依據中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組2006年2月修定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》制定[4]。

1.4 治療方法

1.4.1 一般治療 兩組患者均采用一般治療，包括①健康教育；②控制飲食，以低脂肪、低碳水化合物、高蛋白飲食為主；③適當休息；④保持心情舒暢。8周為1個療程，3個療程后評定療效。

1.4.2 聯合治療組 治宜疏肝理氣、健脾化濕、清熱解毒。方選丹芍疏肝顆粒(組成：黃芪 8 g，茵陳9 g，板藍根、敗醬草、首烏藤各12 g，丹參、赤芍、郁金、制香附、虎杖、山楂、萊菔子各6 g，柴胡、當歸、艾葉、制五味子各5 g。上海玉安制藥有限公司生產，12 g/袋；滬藥制字：Z09130001，生產批號：130406)，開水沖服，2袋/次，3次/d。另口服水飛薊賓膠囊(天津天士力制藥股份有限公司，批號：450707024)，3粒/次，3次/d。

1.4.3 基礎治療組 患者口服水飛薊賓膠囊3粒/次，3次/d。

1.5 觀察指標

①觀察患者脘脅腹痛、腹脹、乏力、便溏不爽、口干而苦、善太息、腸鳴矢氣、肢體困重、自汗等癥狀的改善情況，每個療程記錄1次。②生化指標：谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)，γ-谷氨酰轉肽酶(GGT)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)；胰島素指數(IR)=(FINS×FPG)/22.5。生化指標由本院檢驗科完成，治療前、治療8周、16周及24周時各記錄1次。③B超于治療前、治療16周、24周時各檢查1次，由本院同一技師采用輕中重評價脂肪肝程度。

1.6 證候積分 積分計算公式(尼莫地平法)=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%

1.7 療效判定標準 臨床治愈：證候積分減少≥95%，實驗室檢測指標均正常，B超結果示脂肪肝消失。顯效：70%≤證候積分較少<95%，實驗室檢測指標顯著改善，B超結果下降2個等級。有效：30%≤癥候積分減少<70%，實驗室檢測結果改善仍未恢復正常，B超結果下降1個等級。無效：癥候積分減少不足30%，實驗室檢測結果無變化或升高，B超結果無變化或加重。

2 結果

2.1 兩組患者B超改善情況 見表1。

表1 兩組患者B超改善程度比較 [n(%)]

與基礎治療組比較，△P<0.05

2.2 兩組患者治療前及治療不同時段中醫證候積分情況 見表2。

表2 兩組患者不同時段中醫證候積分比較

與本組治療前比較,**P<0.01；與基礎治療組同時段比較，△△P<0.01

2.3 兩組患者不同時段肝功能變化情況 見表3。

表3 兩組患者不同時段肝功能結果比較

與本組治療前比較，**P<0.01；與基礎治療組同時段比較，△P<0.05；△△P<0.01

2.4 兩組患者血脂變化情況 見表4。

表4 兩組患者不同時段血脂變化比較

與本組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；△與基礎治療組同時段比較，△P<0.05，△△P<0.01

2.5 兩組患者血糖變化情況 見表5。

表5 兩組患者不同時段血糖結果比較

與本組治療前比較，*P<0.05；**P<0.01；與基礎治療組同時段比較，△P<0.05；△△P<0.01

3 討論

目前，NASH確切的發病機制尚未完全明了，胰島素抵抗、中心性肥胖、2型糖尿病及血脂異常都是其發生的危險因素[5]。對于NASH發病機制的解釋占主導地位的觀點是Day[6]提出的“二次打擊假說”：太多數情況下，由于肥胖或是糖尿病等其他因素(諸如遺傳、藥物等原因)會導致體內胰島素過多引發胰島素抵抗(IR)作為首次打擊，引發脂肪變性。脂肪變性的肝細胞活力下降，這時增多的氧化代謝產物引發了氧化應激作為二次打擊，使得脂肪變性的肝細胞發生炎癥、壞死甚至纖維化。因此，胰島素抵抗與脂質代謝紊亂是NASH發病機制的重要環節。西醫治療主要針對病因及相關因素治療，效果不甚滿意，而中醫藥治療具有一些優勢。

根據NASH癥狀及臨床特點，將其歸屬于祖國醫學的“肝癖”、“脅痛”、“積聚”、“痞滿”等范疇[7]。最早記載可見于《難經》：“肝之積，名曰肥氣”；《素問·痹論》：“飲食自倍，腸胃乃傷”及《金匱翼·積聚統論》中：“積聚之病，非獨痰食氣血，即風寒外感亦能成之”，揭示該病成因與情志、痰濕、飲食及瘀血有關。中醫認為 NASH 是由于過食肥甘厚膩，傷食礙胃；或七情內傷致肝疏泄失職，脾運化無權，水濕內停，痰濁內生，氣滯血瘀而成；或久臥久坐，體豐痰盛。病位主要在肝，病機為本虛標實，本虛以脾腎為主，標實主要與氣滯、血瘀、痰濕有關。

丹勺疏肝顆粒中柴胡疏肝解郁理氣，是肝經引經藥；當歸補血活血；丹參、郁金、赤芍清熱活血祛瘀；香附理氣，合萊菔子消食除脹，降氣化痰；山楂消食化積、行氣散瘀；虎杖清熱、利濕、破瘀，與茵陳合用合奏清熱利膽退黃之效；敗醬草、板藍根清熱解毒；艾葉溫胃；首烏藤養心，安神，通絡；五味子收斂固澀，補腎寧心。諸藥共奏疏肝清熱，祛濕化瘀之效?，F代藥理研究也表明，柴胡、丹參、赤芍、山楂等藥具有降低血清膽固醇、甘油三酯水平，改善肝細胞脂肪浸潤，抗肝細胞損傷，改善肝臟微循環，促進肝細胞修復的作用。

本研究結果表明：聯合治療組患者無論是臨床癥狀，還是肝功能、血脂、血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗等生化指標及B超檢查結果均優于基礎治療組，水飛薊賓膠囊聯合丹芍疏肝顆粒治療濕熱內蘊兼肝郁脾虛型NASH，值得在臨床推廣應用。

[1] Paschos P, Paletas K. Non alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome[J]. Hippokratia, 2009,13: 9-19.

[2] Greenfield V, Cheung O, Sanyal AJ. Recent advances in nonalcholic fatty liver disease[J]. Curr Opin Gastroenterol，2008, 24:320-327.

[3] 鄭筱萸.中醫新藥臨床研究指導原則[M]. 北京: 中國醫藥科技出版社, 2002: 88-89.

[4] 中華醫學會肝臟病學分會脂肪肝和酒精性肝病組.非酒精性脂肪性肝炎診斷標準[J].中華肝臟病雜, 2006, 14(3): 161-163.

[5] 拉希米. 關注非酒精性脂肪性肝炎[J]. 糖尿病天地, 2011, 5(1): 24-27．

[6] Day CP. Steatchepstrtis: a tale of two “hits” ? [J] . Gastroenterology, 1998, 114: 842-845.

[7] 胡堅文. 中醫對脂肪肝的認識與治療探[J]. 湖北中醫雜志, 1998, 20(3): 12-13.