復方苦參結腸溶膠囊對比相關化學藥治療潰瘍性結腸炎療效和安全性的Meta分析

李輝標 陳慕媛 陳新林 丘振文 李得堂 唐洪梅

中圖分類號 R574.62 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0695-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.30

摘 要 目的：系統評價復方苦參結腸溶膠囊對比相關化學藥治療潰瘍性結腸炎（UC）的療效和安全性。方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、中國期刊全文數據庫、中文科技期刊數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據庫，收集復方苦參結腸溶膠囊對比相關化學藥治療UC療效（有效率、中醫證候療效、黏膜病變療效）和安全性（不良反應發生率）的隨機對照試驗（RCT），提取資料并采用Cochrane 5.1.0進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入9項RCT，合計649例患者。Meta分析結果顯示，復方苦參結腸溶膠囊治療UC的有效率[OR=2.16，95%CI（1.28，3.63），P=0.004]、黏膜病變療效[OR=2.42，95%CI（1.07，5.47），P=0.03]顯著高于化學藥，差異均有統計學意義；兩組患者在中醫證候療效[OR=1.70，95%CI（0.87，3.32），P=0.12]、不良反應發生率[OR=1.15，95%CI（0.62，2.15），P=0.65]方面比較，差異均無統計學意義。結論：復方苦參結腸溶膠囊治療UC的療效較相關化學藥好，安全性相當。

關鍵詞 復方苦參結腸溶膠囊；潰瘍性結腸炎；Meta分析；療效；安全性

ABSTRACT OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy and safety of Compound kushen colon-release capsule versus related chemical drugs in treatment of ulcerative colitis （UC）. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， China Journal Full-text Database （CJFD）， VIP， CBM and Wanfang database， RCTs about therapeutic efficacy （response rate， TCM syndrome， therapeutic efficacy of mucosal lesion） and safety （the incidence of ADR） of Compound kushen enteric- release capsule versus related chemical drugs in the treatment of UC were collected. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation with Cochrane 5.1.0. RESULTS： A total of 9 RCTs were included， involving 649 patients. The results of Meta-analysis showed that response rate [OR=2.16，95%CI（1.28，3.63）， P=0.004] and therapeutic efficacy of mucosal lesion [OR=2.42， 95%CI（1.07， 5.47），P=0.03] of Compound kushen colon-release capsule were significantly higher than that of chemical drugs in the treatment of UC， with statistical significance. There was no statistical significance in therapeutic efficacy of TCM syndrome [OR=1.70， 95%CI（0.87， 3.32），P=0.12] or the incidence of ADR between 2 groups. CONCLUSIONS： Therapeutic efficacy of Compound kushen colon-release capsule is better than that of related chemical drugs in the treatment of UC with similar safety.

KEYWORDS Compound kushen colon-release capsule； Ulcertive colitis； Meta-analysis； Therapeutic efficacy； Safety

潰瘍性結腸炎（UC）是一種侵及結腸黏膜的慢性非特異性炎性疾病，主要臨床表現為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重等，部分患者可發生腸外表現，如腸病性關節炎、肝膽管疾病等[1]。近年來，UC的發病率呈明顯升高趨勢，已被世界衛生組織（WHO）列為現代難治疾病之一[2]。UC屬于中醫學的“痢疾”“泄瀉”等范疇，大多由于濕熱內蘊與脾胃功能失調所致。復方苦參結腸溶膠囊由苦參、地榆、青黛、白及、生甘草5味中藥組成，具有清熱燥濕、解毒斂瘡、涼血止血之功效，治療濕熱內蘊型UC療效明顯[3]。為了進一步確認復方苦參結腸溶膠囊治療UC的臨床療效，筆者檢索復方苦參結腸溶膠囊治療UC的臨床研究文獻，系統評價復方苦參結腸溶膠囊治療UC的有效性和安全性，為其臨床應用提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（RCT），無論是否使用盲法均納入研究，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入的研究對象必須符合UC的臨床診斷標準，西醫診斷標準參照中華醫學會消化病學分會2000年發布的《對炎癥性腸病診斷治療規范的建議》[4]；中醫辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]。

1.1.3 干預措施 試驗組患者口服復方苦參結腸溶膠囊（4粒/次，每日3次），對照組患者口服相關化學藥物，療程均為8周。

1.1.4 結局指標 療效指標包括：①有效率；②中醫證候療效；③黏膜病變療效。安全性指標包括：④不良反應發生率。療效標準主要參照《對炎癥性腸病診斷治療規范的建議》[4]或《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]進行判定。

1.2 排除標準

（1）克羅恩病以及其他炎癥性腸炎的文獻；（2）重復發表的文獻；（3）試驗組患者聯合用藥或者對照組為使用非西藥治療的其他臨床試驗；（4）試驗設計不嚴謹，數據不完整或有錯誤；（5）動物實驗；（6）綜述、Meta分析等文獻。

1.3 檢索策略

檢索年限為各數據庫建庫起至2017年2月8日。文獻來源包括中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CJFD）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據庫、Cochrane 圖書館、PubMed、Embase，手工檢索《中國循證醫學雜志》。英文檢索以“Colonic-coated compound light yellow sophora root capsules”OR“Compound kushen enteric-coated capsules”OR“Fufangkushen colon-release capsule”（#1）、“Ulcerative colitis”（#2）、“Randomized controlled trial”（#3）為主題詞檢索，檢索策略為“#1and#2and#3”；中文檢索以“復方苦參結腸溶膠囊”（#1）、“潰瘍性結腸炎”（#2）、“臨床研究”（#3）為主題詞，檢索策略為“#1 and #2 and #3”。

1.4 信息提取與質量評價

提取文獻信息時，由兩位評價者獨立完成，不一致時則與第三方進一步討論解決。提取資料內容包括第一作者、發表時間、病例數、干預措施、療程、結局指標等。按照Cochrane 系統評價員手冊5.1.0評價標準條目和工具評價納入文獻的質量。對隨機分配方案的產生、隱蔽分組、對患者和醫師實施盲法、對結果評價實施盲法、不完整的結果數據、選擇性的結果報告、其他偏倚等7個方面內容進行評價。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3軟件對納入文獻的數據進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）為效應分析統計量，并計算95%置信區間（CI）。納入研究結果間的異質性用χ2檢驗。若各研究間無統計學異質性（P>0.05，I 2<50%），則采用固定效應模型進行Meta分析；反之，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若各研究間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，可采用隨機效應模型進行分析，數據無法合并分析時則采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出82篇文獻，其中重復文獻39篇，根據納入及排除標準，通過閱讀標題和摘要排除30篇，閱讀全文排除4篇，最終納入9篇（項）RCT[3，6-13]，合計649例患者。文獻檢索流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本信息

所納入研究均在中國大陸進行，包括649例患者，其中試驗組患者459例，給藥方式均為口服。納入研究基本信息見表1。

2.3 納入研究質量評價結果

納入的9項RCT均提及隨機分組[3，6-13]，其中有1項[3]采用隨機數字表法進行隨機分組，并進行了分配隱藏，其余研究均未說明具體隨機方法，也未提及隱蔽分組的方法以保證隨機的嚴格執行。9項RCT均指出進行了組間基線比較且基線相似度良好。9項RCT中有3項[3，6，13]報道退出、失訪病例，1項[13]提及受試者依從性分析，但均無意向性分析。9項研究的資金來源及其他未知偏倚均不清楚，因此存在測量偏倚的可能。納入研究的質量評價見圖2、圖3。

2.4 Meta分析結果

2.4.1 有效率 8項研究[3，6-11，13]報道了有效率（文獻[3]中試驗組20例、對照組4例患者由于無法進行腸鏡等檢驗無法判斷有效率及黏膜病變療效），各研究間無統計學異質性（P=0.84，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果，試驗組患者有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義[OR=2.16，95%CI（1.28，3.63），P=0.004]，詳見圖4。

2.4.2 中醫證候療效 6項研究[3，6，8-9，12-13]報道了中醫證候療效，各研究間無統計學異質性（P=0.88，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果，兩組患者中醫證候療效比較，差異無統計學意義[OR=1.70，95%CI（0.87，3.32），P=0.12]，詳見圖5。

2.4.3 黏膜病變療效 6項研究[3，6-7，11-13]報道了黏膜病變療效，各研究間無統計學異質性（P=0.92，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果，試驗組患者黏膜病變療效顯著高于對照組，差異有統計學意義[OR=2.42，95%CI（1.07，5.47），P=0.03]，詳見圖6。

2.4.4 不良反應發生率 6項研究[3，6，8-9，12-13]報道了不良反應發生情況。其中，1項[9]報道無不良反應，5項[3，6，8，12-13]詳細報道了不良反應病例，其中試驗組42例，對照組15例，主要不良反應為惡心、腹痛、腹脹、食欲下降、消化不良、胃疼、失眠、乏力、口腔潰瘍、上呼吸道感染、咽炎、自覺發熱、月經紊亂、肛周疼痛、肝功能異常等，兩組均無嚴重不良事件發生。其余3項研究[7，10-11]未提及復方苦參結腸溶膠囊使用過程中是否出現了不良反應的信息。各項研究間無統計學異質性（P=0.70，I 2=0），采用固定效應模型進行Meta分析。結果，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義[OR=1.15，95%CI（0.62，2.15），P=0.65]，詳見圖7。

2.5 倒漏斗圖與敏感性分析

敏感性分析基于復方苦參結腸溶膠囊治療UC的有效率，逐一排除某項研究重新進行統計分析，得出結果與未排除前的結果比較無顯著性差異，提示復方苦參結腸溶膠囊治療UC臨床療效的Meta分析結果穩定性良好。對納入研究的有效率進行倒漏斗圖分析，結果顯示，納入研究分布基本對稱，說明納入研究不存在明顯的發表偏倚，詳見圖8。

3 討論

UC是一種多因素、多層次的非特異性炎癥，其病因復雜，發病機制尚未完全闡明，多認為與免疫異常、感染、遺傳、精神、環境等因素有關[14]。目前治療UC的常用藥物包括免疫抑制劑、生物制劑、糖皮質激素、氨基水楊酸類[15]。但這些藥物存在毒副作用多、價格昂貴、復發率較高等問題，而中藥在治療慢性疾病方面具有獨特優勢，毒副作用較小、長效、價廉、安全。

復方苦參結腸溶膠囊處方由苦參、地榆、青黛、白芨、甘草等組成，方中苦參、青黛清熱燥濕解毒，地榆、白芨涼血止血，解毒斂瘡，甘草和中，諸藥共奏清熱燥濕、解毒斂瘡、涼血止血之效[3]。近年來醫藥工作者對該藥開展了系列研究，藥理研究[16-17]發現復方苦參結腸溶膠囊具有較強的抗炎鎮痛作用，對大鼠免疫性結腸炎模型和豚鼠UC模型均具有一定的保護作用。

本Meta分析共納入9項RCT，其中3項[3，6，13]為多中心臨床研究。Meta分析結果顯示，復方苦參結腸溶膠囊治療UC的有效率、黏膜病變療效高于對照組，而兩組在中醫證候療效以及不良反應發生率方面比較差異均無統計學意義（P>0.05）。此外，本研究還觀察了復方苦參結腸溶膠囊對單項癥狀改善情況及蛋白表達方面的影響。單項癥狀改善方面，2項[3，6]提示試驗組黏液膿血便、肛門灼熱及大便臭穢單項癥狀改善情況優于對照組（P<0.05），2項[8，13]報道兩組在單項癥狀改善方面差異無統計學意義（P>0.05）；蛋白表達影響方面，1項[7]報道兩組患者治療后核轉錄因子κB（NF-κB）p65及信號轉導與轉錄激活因子6（STAT6）的表達均降低，且試驗組優于對照組（P<0.05），1項[10]報道兩組治療前結腸黏膜核因子κB抑制蛋白α（IκB-α）蛋白陽性細胞表達率均明顯高于治療后（P<0.01），但兩組間差異無統計學意義（P>0.05）。

本系統評價主要存在以下局限性：（1）納入的研究樣本量普遍較小且質量普遍不高，部分試驗組和對照組樣本量相差太大，超出了隨機分配的范圍，可能存在測量偏倚及實施偏倚；（2）納入文獻普遍存在僅提及隨機，只有1項[3]具體描述了隨機的方法、隱匿方案，3項[3，6，13]分析了脫失與失訪情況，均未進行意向性分析，可能帶來選擇性偏倚和隨訪偏倚；（3）納入的研究均為發表的中文文獻，所有試驗均在國內進行，可能存在發表偏倚；（4）納入的研究未進行治療后的隨訪，無復發率情況的報道，無法判斷復方苦參結腸溶膠囊與西藥在改善生活質量等終點事件方面是否存在差異；（5）納入研究部分報道了使用復方苦參結腸溶膠囊發生的不良反應，但癥狀較輕且發生率低，提示復方苦參結腸溶膠囊治療UC的近期安全性較高，但考慮到納入的均為短期臨床研究，其長期安全性尚不明確。

綜上所述，本系統評價分析顯示，就當前所能獲得的臨床證據，復方苦參結腸溶膠囊治療UC具有較好的臨床療效，且藥物安全性較高，為臨床醫師治療UC提供了一定的參考。但證據質量不足、證據強度不夠，在今后的研究中，需設計更加嚴格、科學的多中心、大樣本的RCT來進一步驗證其療效，并盡可能做到長期隨訪，進行意向性分析，詳細報道結局指標及隨訪結果，以減少各種偏倚，為臨床實踐提供依據。

參考文獻

[ 1 ] PITCHUMONI CS，CHARI S.Ulcerative colitis and autoimmune pancreatitis[J]. J Clin Gastroenterol，2013，47 （6）：469-470.

[ 2 ] 解春靜，莊彥華，欒雨蘢.潰瘍性結腸炎發病機制中免疫因素的研究進展[J].細胞與分子免疫學雜志，2013，29（8）：889-892.

[ 3 ] 仝戰旗，楊波，童新元，等.復方苦參結腸溶膠囊治療濕熱內蘊型潰瘍性結腸炎多中心、隨機、雙盲、對照研究[J].中國中西醫結合雜志，2011，31（2）：172-176.

[ 4 ] 中華醫學會消化病學分會.對炎癥性腸病診斷治療規范的建議[J].中華消化雜志，2001，21（4）：236-239.

[ 5 ] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：129-132.

[ 6 ] 仝戰旗，吳整軍，趙美玲，等.復方苦參結腸溶膠囊治療潰瘍性結腸炎臨床研究[J].中國中醫藥信息雜志，2009，16（9）：67-68.

[ 7 ] 趙佳，沈霖，范恒，等.復方苦參結腸溶膠囊對潰瘍性結腸炎患者腸黏膜NF-κB及STAT6活化的影響[J].時珍國醫國藥，2009，20（8）：1884-1886.

[ 8 ] 王長洪，高文艷，林一帆，等.復方苦參結腸溶膠囊治療濕熱內蘊型潰瘍性結腸炎的研究[J].現代中西醫結合雜志，2009，18（13）：1453-1455.

[ 9 ] 范恒，壽折星，呂建芳，等.復方苦參結腸溶膠囊治療潰瘍性結腸炎11例[J].中國中西醫結合消化雜志，2007，15（1）：60-61.

[10] 范恒，莊雄，段雪云，等.復方苦參結腸溶膠囊對潰瘍性結腸炎患者的治療作用及其機制[J].世界華人消化雜志，2009，17（23）：2429-2432.

[11] 梁麗，范恒，唐慶，等.復方苦參結腸溶膠囊治療潰瘍性結腸炎（濕熱型）40例臨床觀察[J].中西醫結合研究，2010，2（1）：7-10.

[12] 劉海燕，陳軍賢，徐平珍，等.復方苦參結腸溶膠囊治療潰瘍性結腸炎24例[J].中國中西醫結合消化雜志，2012，20（2）：86-88.

[13] 陸琛.復方苦參結腸溶膠囊治療潰瘍性結腸炎的隨機、雙盲、平行對照試驗[D].溫州：溫州醫學院，2010.

[14] 屈冬冬，金世祿.潰瘍性結腸炎發病機制研究進展[J].實用臨床醫藥雜志，2016，20（3）：184-187.

[15] 楊澤云.潰瘍性結腸炎的發病機制與治療進展[J].臨床合理用藥雜志，2015，8（10C）：180-181.

[16] 周玲玲，方泰惠，楊舜民，等.復方苦參膠囊對大鼠免疫性結腸炎的保護作用[J].陜西中醫，2004，25（1）：89-91.

[17] 周玲玲，方泰惠，楊舜民，等.復方苦參膠囊對二硝基氯苯所致豚鼠潰瘍性結腸炎的保護作用[J].南京中醫藥大學學報，2004，20（2）：107-109.

（收稿日期：2017-05-15 修回日期：2018-01-08）

（編輯：劉明偉）