自擬益氣活血方治療乙肝肝硬化腹水氣虛血瘀證臨床療效與安全性研究

甘大楠 杜宏波 池曉玲

摘要 目的：本研究探討自擬益氣活血方結合指南推薦的西醫治療方案治療乙肝肝硬化腹水氣虛血瘀證患者的療效優勢點及安全性。方法：選取2013年2月至2014年2月期間經病歷CRF表確認的乙肝肝硬化腹水氣虛血瘀證患者62例，以隨機、盲法原則分為觀察組和對照組，以循證醫學方法為指導，進行多中心、雙盲試驗研究，療程為1個月。所有患者均接受指南推薦的西醫基礎治療，觀察組口服益氣活血方顆粒，對照組口服益氣活血方安慰劑顆粒。研究圍繞患者利尿效果（24 h出入量、體重、腹圍、超聲下腹水量）、肝臟功能、凝血、智能水平以及中醫癥狀改善等方面進行測定。結果：2組均在腹水量減少及利尿改善方面取得療效，但從腹水減少趨勢及凈體重、腹圍下降趨勢看，觀察組優于對照組，且通過治療前后腹部超聲示腹水量比較，差異有統計學意義（P<0.01）；通過血清學檢測對肝臟功能改善進行評價，限于治療周期，2組并無統計學意義，但根據治療時點肝功能變化趨勢圖看，觀察組在某些肝功能指標的改善趨勢上具有一定優勢；對患者智能水平改善情況進行評價，觀察組與對照組患者數字連接試驗（NCT-A）、數字符號試驗（DST）均有所改善，但統計學意義不明顯。在中醫癥狀改善方面，觀察組在氣虛血瘀證癥候群的改善較對照組明顯（P<0.01）；通過安全性評價，益氣活血方具有較好的安全性。結論：益氣活血方能夠協同指南推薦的西藥治療對乙肝肝硬化氣虛血瘀證患者發揮更好的利尿作用，從而降低腹水量；限于治療周期，益氣活血方在肝功能某些方面的改善趨勢上具有一定優勢；益氣活血方能夠改善氣虛血瘀證患者臨床癥狀，提高患者生命質量；益氣活血方未見明顯不良反應。

關鍵詞 益氣活血方；乙肝肝硬化腹水；氣虛血瘀證；臨床研究

Abstract Objective：To analyze and discover the curative effects and safety of Yiqi Huoxue Decoction combined with Western drugs.Methods：Clinical observations were based on multi-center，random，double-blind，and parallel controlled trial.A total of 62 patients were randomly divided into the observation group and control group with inclusion criteria from January 2012 to February 2014，which were under one course of treatment （30 days）.The observation group was treated with Yiqi Huoxue Decotion combined with western drugs，while the control observation was treated with western drugs and herbal placebo.The abdominal perimeter，body weight，urinary volume in 24 hours，ascites volume，liver function，coagulation function，intellectuality level，the variation of symptom scores in traditional Chinese medicine were recorded in the course.Results：The observation group had better effects in diuresis facet according to the average body weight，abdominal perimeter，and urinary volume.There was statistical difference in ascites in the two groups tested in right lateral position （P

Key Words Hepatocirrhosis with ascites； Clinical effects analysis； Qi deficiency and blood stasis； Yiqi Huoxue Decoction； Combined therapy of Chinese medicine and Western drugs； Randomized controlled

中圖分類號：R285.6；R242 文獻標識碼：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.12.007

我國長期以來是慢性乙型肝炎活躍地區，慢乙肝成為了我國肝硬化致病的首要病因，造成沉重的社會及醫療負擔。腹水是肝硬化失代償期最典型的臨床表現，是評估肝硬化進展至失代償期重要的臨床特征，降低了肝硬化患者的生命質量，增加了并發癥發生的風險，甚則威脅生命，是肝硬化失代償期患者的治療難點。隨著我國經濟的發展與醫療投入的提高，慢性乙型肝炎流行率呈明顯下降趨勢，2006年全國流行病學調查顯示，60歲以下慢乙肝感染率已下降至7.18%，但我國人口基數龐大，慢乙肝感染者依然高達9 300萬。因此乙型肝炎感染導致的肝硬化在我國依然是亟待解決的醫療難題[1-2]。隨著乙肝抗病毒藥物的不斷研發，抗病毒療效已取得一定突破，并且近年來利尿治療藥物及手段的不斷進展，相關新藥的誕生也明顯提高了利尿效果，在難治性腹水等領域取得了一定進步，改善了腹水的治療效果，提高了腹水患者的生命質量。但是，因肝硬化腹水患者因處于肝功能失代償期，肝功能的改善仍未取得突破，且對于頑固性腹水患者，腹水的管理依然面臨諸多難題。筆者依托的研究團隊圍繞乙肝肝硬化腹水開展相關中醫藥研究，研究表明[3-4]，氣虛血瘀是乙型肝炎肝硬化腹水的核心病機，依托國家中醫藥管理局鼓脹病協作組開展的全國多中心療效驗證，益氣活血法可協同西藥治療提高患者利尿效果，核心方藥益氣活血方已初步得到驗證，在改善患者肝功能方面較單用西醫治療具有一定優勢，但因前期研究條件所限，未能夠完全遵循循證醫學方法得到證據級別較高的試驗結論。本研究基于前期研究基礎，遵循循證醫學原則，通過全國多中心、隨機、雙盲的研究方法，圍繞益氣活血方治療乙型肝炎肝硬化腹水氣虛血瘀證開展RCT研究，進一步提煉療效優勢點，驗證安全性。

輕微型肝性腦病（Minimal Hepatic Encephalopathy，MHE）越發受到國內外的關注，MHE是肝硬化基礎上隱形肝性腦病的臨床亞型，國外曾開展了較大樣本的流行病學調查，國內近年來也有研究開展了相關流行病學研究。國外MHE發生率30% ～84%[5-6]。MHE國內流行率為29.2% ～57.1%[7-8]。MHE因發病隱匿，常無典型的臨床表現而被忽視，導致患者從事精細操作及危險作業行業時工作效率降低，甚至出現意外，具有潛在的社會危害性。目前MHE的診斷仍缺乏公認的診斷方法及分層的診斷標準，因具有簡便易行的特性，臨床上常通過數字連接試驗（NCT-A）、數字符號試驗（DST）評價肝硬化患者智能水平，從而發現MHE潛在的發病患者。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年2月至2014年2月期間經病歷CRF表確認患者62例納入研究，協作單位由北京中醫藥大學東直門醫院牽頭，聯合廣東省中醫院、陜西省中醫院、山東中醫藥大學附屬醫院、山西省中醫院共同開展，簽署知情同意后，對確診為慢乙肝肝硬化，且經高年資中醫師依據中醫證型診斷標準辨證為氣虛血瘀證患者納入研究。由SAS統計軟件包模擬產生隨機數字，采用隨機方法，受試者按照先后納入順序于各中心按序入組。以雙盲為原則，并受第3方管理和監督。因本研究受研究時限影響，提前揭盲，最終納入乙肝肝硬化氣虛血瘀證患者62例，其中觀察組32例，對照組30例，均完成療程。其中，觀察組中男19例，女13例，平均年齡（55.21±12.60）歲；對照組中男22例，女8例，平均年齡（54.33±13.57）歲。該研究通過北京中醫藥大學東直門醫院倫理委員會審批（倫理審批號：ECPJ-BDY-2013-06）。2組一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準：人民衛生出版社第13版《實用內科學》，《2012AASLD肝硬化腹水指南》《2010年EASL肝硬化腹水及相關并發癥的處理》等國內、外臨床診療指南。氣虛血瘀證候診斷標準：參照《中醫內科常見病診療指南》（中華中醫藥學會，2008）肝硬化腹水氣虛血瘀證相關章節（ZYYXH/T33-2008）。

1.3 納入標準 1）18～75周歲；2）中醫診斷為鼓脹病，西醫診斷為肝硬化腹水（2～3級）；3）確診為慢乙肝感染；4）符合氣虛血瘀證證候診斷；5）僅伴有不影響本研究的其他慢性疾病（穩定期）。

1.4 排除標準 1）少量腹水（1級腹水）、頑固性腹水；2）非慢乙肝，其他病因導致的肝硬化；3）合并嚴重并發癥并須緊急處理；4）其他系統嚴重疾病導致不能參加或完成本研究者；5）適齡婦女處于妊娠或哺乳者；6）不能正常臨床信息溝通者。

1.5 脫落與剔除標準 1）依從性差，中途因故放棄規范治療者；2）治療中途存在病情嚴重惡化不能繼續按原方案治療者；3）出現不良反應，無法繼續治療者。

1.6 治療方法 本研究療程1個月（30 d），采用雙盲方法，按已生成的隨機序號按序給予治療方案（第三方監管）。2組患者均給予指南推薦的基礎治療。包括如下方面：1）限鈉：對無低鈉血癥風險患者控制鈉鹽攝入在2 g/d以內；2）病原學治療：符合抗病毒適應證者給予恩替卡韋分散片抗病毒治療；3）保肝治療：ALT≥5 ULN者給予甘草酸二銨腸溶膠囊治療；4）利尿劑：根據指南推薦的藥物及方案，給予呋塞米及螺內酯口服利尿治療；5）補充白蛋白：對ALB≤25 g/L者，靜注人血白蛋白，并定期監測，恢復至25 g/L者停用。觀察組在基礎治療上加用益氣活血方顆粒：1袋/次，2次/d，沖服。對照組在基礎治療上加用中藥模擬顆粒劑（服法同上）。（益氣活血方組成：黃芪、白術、柴胡、赤芍、郁金、丹參、當歸、生蒲黃（包煎）、澤瀉等）

1.7 觀察指標 1）效應指標：利尿效果直接與間接評價：腹圍、體重、腹部超聲測腹水深度；肝功能：ALT，AST，TBIL，GGT，ALB，PTA；智能指標：NCT-A、DST（計時）；中醫證候評分：通過前期文獻收集及專家意見，確定“氣虛血瘀證”癥狀群，通過分值量化癥狀等級，對氣虛血瘀證主證與次證分別評分；2）安全性指標：生命體征；血、尿、便常規及腎功能（Cr、BUN）。

1.8 療效判定標準 參照《肝硬化中西醫結合診治共識》（中國中西醫結合學會消化系統疾病專業委員會，2011）。

1.9 統計學方法 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，將統計值分為等級資料及計量資料，等級資料采用卡方檢驗，對計量資料進行正態分布檢驗，符合正態分布采用t檢驗（均數±標準差），對不符合正態分布計量資料采用秩和檢驗（中位數（四分位數）），以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 出入量及體征變化 在研究周期內，每日固定時間醫囑患者的體重、腹圍，每日記錄在案，研究結束后對2組體重、腹圍按治療時間求均值，比較2組體征變化趨勢，可分析出腹水量減少的程度，側面反映出2組利尿效果。見表2、圖1、圖2。

2.2 觀察組與對照組治療前后肝功能、凝血功能、超聲下腹水量變化情況 對所有受試者治療前、第14天及治療后檢測肝功能（ALT、AST、GGT、ALB、TBIL）及凝血功能（PTA）、腹部超聲右側臥位腹水深度。對2組符合正態分布采用t檢驗（均數±標準差），不符合正態分布采用秩和檢驗（中位數（四分位數））。治療前對2組患者相關指標進行基線檢測，基線均齊平，可進行統計學比較。經過2組治療方案可以得出：觀察組超聲下腹水量在第14天和第30天與對照組比較均具有統計學意義，其中第14天2組比較P<0.05，第30天2組比較P<0.01，觀察組治療前半程與后半程腹水量減少速率均快于對照組，提示利尿效果方面觀察組優于對照組。在肝功能療效方面，對2組ALT、AST、GGT、ALB、TBIL第14天及治療后檢測均無明顯統計學意義，但在療效趨勢方面，ALT在第15～30天觀察組下降速率快于對照組，前14天觀察組AST下降速率快于對照組，前14天和第15～30天觀察組GGT下降速率快于對照組，前14天觀察組TBIL下降速率快于對照組，提示益氣活血方在治療的某些階段可以在改善肝功能方面起到一定的協同作用。在凝血檢測方面，前14天觀察組改善凝血功能速率較對照組快，提示益氣活血方可能在治療的起始階段起到一定改善凝血功能的協同作用。見表3。

2.3 治療前后2組智能反應水平比較 本試驗對肝硬化腹水患者的智能反應能力進行了一定的前瞻性探討。以及錄2組患者NCT-A、及DST檢測完成時間及得分進行智能反應能力的評估。患者在治療前14天、治療后行NCT-A、DST檢測。對2組符合正態分布采用t檢驗（均數±標準差），不符合正態分布采用秩和檢驗（中位數（四分位數））。治療前對2組患者相關指標進行基線檢測，基線均齊平，可進行統計學比較。第14天和治療后觀察組NCT-A、DST檢測較對照組差異無統計學意義（P>0.05）。但是前14天觀察組NCT-A下降速率快于對照組，前14天觀察組DST下降速率快于對照組，提示益氣活血方在治療起始階段可能更快起到一定改善患者智能反應能力的協同作用。見表4。

2.4 觀察組與對照組治療前后證候學變化情況 針對乙肝肝硬化腹水氣虛血瘀證患者的主證與次證，對脅肋疼痛、食欲不振、腹部脹滿、困倦乏力、神疲懶言、面色晦暗等主癥量化進行積分等級評價。因等級積分后表現為非正態分布，宜采用獨立樣本非參數檢測法。在治療前各組以上主癥積分差異均無統計學意義，提示基線齊平。治療第14天，觀察組在腹部脹滿、困倦乏力、神疲懶言等證候積分顯著低于對照組（P<0.01），提示益氣活血方在治療起始階段，可以更顯著的改善患者以上癥狀。治療后，觀察組在食欲不振、腹部脹滿、困倦乏力、神疲懶言等證候積分顯著低于對照組（P<0.01），提示益氣活血方可在“氣虛血瘀證”主要癥候群方面起到緩解作用，較單純西藥治療更能提高患者生命質量。見表5。

2.5 觀察組與對照組治療前后安全性評價 2組患者治療期間均未出現嚴重并發癥及嚴重的病情惡化，生命體征及重要安全評價理化指標均在監測范圍。在理化指標方面，對患者治療前、第14天及治療后WBC、HGB、PLT、BUN、Cr等指標進行檢測。經統計學分析各時點2組間差異均無統計學意義，提示益氣活血方具有較可靠的安全性。見表6。

3 討論

乙肝肝硬化腹水提示肝硬化失代償，腹水嚴重影響著患者的生命質量，并可能誘發相關并發癥。生理性腹水一般小于50 mL，游離于腹腔內可起到潤滑與維持內環境作用，而腹水量超過200 mL時，為病理性腹水[9]。腹水中含有蛋白成分，易誘發腹腔感染，破壞腹腔內環境，影響腹腔臟器功能，甚則誘發死亡。肝硬化失代償期患者年死亡率約15%，兩年死亡率可高達44%[10]。腹腔積液的形成有多種病理因素，近年來，腎灌注不足導致的利尿劑抵抗以及頑固性腹水越發受到重視[11]。盡管對腹水的研究已開展多年，但發病機制仍存疑點，尚未得到充分證實。經典的腹水成因常與肝、腎血流動力學、門脈高壓、低蛋白血癥、神經激素等相互作用有關，主要學說包括灌注、充盈紊亂，周圍動脈擴張等[12]。近年來腹水的治療亦圍繞以上學說，針對不同靶點進行治療。腹水形成的學說互為作用，并非對立。本研究啟動前根據彼時公認的腹水治療指南（2010年《EASL肝硬化腹水及相關并發癥臨床指南》、2012年《AASLD肝硬化腹水處理指南》）[13-14]，根據腹水嚴重程度進行了較明確分級，并針對中藥參與可能的優勢人群（2～3級腹水）進一步臨床研究。并根據指南中強調的病原學治療、限鹽、利尿、保肝、補充蛋白等方面給予重視。然而，以上治療均存在一定的局限性，例如過度限鹽可能加重患者低鈉血癥，大劑量利尿劑可能加重腎臟功能損傷，繼而誘發肝腎綜合征。肝硬化患者肝功能異常常體現在解毒與合成功能障礙，保肝降酶藥往往不能起到根本改善肝功能的作用。白蛋白制劑價格偏高，患者長期使用加重經濟負擔，并加重腎臟負荷，不適合過度推廣。

中醫學認為肝硬化腹水可參照“臌脹”“單腹脹”“水蠱”等病進行論治。本病自古醫家多有記載，名稱繁多，如鼓脹、水蠱、蠱脹、膨脝、單腹脹、蜘蛛蠱等，首見于《黃帝內經》，“濁氣在上，則生嗔脹”。李東垣從脾土進行論治，提出脾胃虛弱生寒，在治法上于《蘭室秘藏·中滿腹脹論》中詳細論證：“皆由脾胃之氣虛弱，不能運化精微而制水谷，聚而不散而成脹滿”。他還指出“大抵寒脹多而熱脹少”，“胃中寒則脹滿，或藏寒生滿病，以治寒脹，中滿分消湯主之”。可見脾虛的病理基礎可貫穿于肝病始終。喻嘉言從癥積進行論述，認為積聚日久化為鼓脹，其病機不外乎氣血水瘀積腹內，并在《醫門法律·脹病論》進行論述：“凡有癥瘕、積塊、痞塊，即是脹病之根，日積月累，腹大如箕，腹大如甕，是名單腹脹”。明·李梃《醫學入門·鼓脹》曰：“凡脹初起是氣，久則成水……，治脹必補中行濕，兼以消積，更斷鹽醬”。歷代醫家對鼓脹的認識不斷豐富，對后世治療鼓脹大法的確立奠定基礎。從不同學術流派可以看出脾虛、血瘀是鼓脹形成的病理基礎受到認同。

現代中醫病因病機研究又發現，濕熱、疫、毒邪是慢乙肝核心致病因素，外邪侵入首先犯脾，運化失司，中焦失運，痰濕內生，土壅木郁，肝郁不暢，氣血失調，氣滯血瘀。而見肝之病，知肝傳脾，首應固護后天之本。氣為血之帥，氣行則血行。現代微觀病理學[12]發現，健康患者的降鈣素基礎相關肽（可起到擴張血管作用）較氣虛血瘀證患者含量高，而氣虛血瘀證患者的內皮素（ET）（能起到收縮血管作用）高于健康組。某種程度上是從現代病理學對肝硬化腹水氣虛血瘀證患者的病理內涵進行詮釋[15]。

我們前期通過對鼓脹病多中心中醫證候學調查也驗證了這一核心病機。通過益氣活血法，發現中藥可以協同西醫接觸治療起到增強利尿消腹水的效果，且在肝功能改善趨勢方面，在利膽退黃、改善凝血等方面具有一定優勢，通過改善脾胃運化功能，固護后天之本，改善了患者的營養條件，降低白蛋白使用量，在西醫認為的治療難點方面具有一定優勢，并減輕了患者的經濟負擔。本研究正是基于以上研究基礎，擬通過循證醫學指導原則，進一步評價益氣活血方療效優勢點并驗證其安全性。

益氣活血方由黃芪、白術、柴胡、赤芍、郁金、丹參、當歸、生蒲黃、澤瀉等組成。方中炙黃芪味甘、溫，歸肺、脾經，益氣補中；炒白術健脾益氣，燥濕利水，止汗。二者共奏健脾益氣之功。柴胡性味苦、微寒，歸肝、膽經，和解表里，疏肝解郁，升陽舉陷，退熱截瘧。赤芍苦，微寒。歸肝經。有清熱涼血，活血祛瘀的功效；郁金辛、苦、寒，歸肝、心、肺經，活血止痛，行氣解郁，清心涼血，利膽退黃；丹參味苦，微寒，歸心、肝經，活血祛瘀，通經止痛，清心除煩，涼血消癰。生蒲黃甘，平，歸肝、心包經，具有活血化瘀通淋之功效；澤瀉味甘、酸、微咸，氣寒，沉而降，陰中微陽，長于利水，去陰汗，利小便如神。以上諸藥共奏益氣活血，清熱利水之功。

本研究依據循證醫學指導原則，對中藥干預可能的優勢人群（腹水2～3級）為研究對象，通過對利尿效果、肝功能、智能水平，證候學，安全性等方面進行臨床療效評價。通過每日記錄體征變化繪制體重、腹圍變化趨勢圖，并通過腹部超聲對腹水量的定量檢測，直接與間接對益氣活血方的利尿效果進行觀察。結果提示益氣活血方可起到協同利尿劑作用，增強利尿消腹水的作用。限于治療周期較短，2組間肝功能常規指標并未顯著統計學意義，但通過不同時點檢測的肝功能指標可以看出，治療前半程AST、TBIL、PTA觀察組的改善趨勢更為明顯，治療后半程ALT降低速率更為顯著，全療程中GGT、AKP改善的速率更迅速，可能隨著治療的延續，表達出更為顯著的療效。本研究探討性的考慮到肝硬化患者MHE的發病情況，進行了智能水平測定，同樣限于治療周期短，未能提示顯著統計學意義，但是積累了一定的研究基礎，觀察到學習效應等干擾因素可能會影響智能檢測的結果。本研究圍繞氣虛血瘀證主證與次證癥候群，對癥狀積分進行前后量化比較，提示益氣活血方對緩解臨床不適癥狀、提高生命質量等方面具有較顯著療效。

腹水是肝硬化失代償期的常見臨床表現，目前的治療多是消腹水等對癥處理，從病因角度改善肝功能、降低門脈壓、改善灌注依然是治療的難點。因個體化差異的存在，較難形成簡而易行且重復性高的普適性治療方案，如腹水管理不理想，可能進展為頑固性腹水，加大了治療難度。真實世界復雜的治療方案對中藥療效的分析造成一定難度，后期數據處理應剔除隨機誤差導致的偏移。本課題受樣本量及研究周期的限制，僅能初步對益氣活血方的療效優勢點進行初探，并應在長期隨訪中進一步總結完善。

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（2018-10-16收稿 責任編輯：徐穎）