不同治療方法對原發性肝癌患者機體免疫功能影響的分析

張帆 馮對平 辛涌帆 高龍

【摘 要】原發性肝癌在我國是一種常見的、高發病率及高死亡率的腫瘤。由于經常伴隨著肝硬化，原發性肝癌的治療不盡如人意。另外，肝臟獨特的免疫環境導致了免疫的耐受性，并與免疫逃避相結合，使得原發性肝癌經常出現轉移、復發等棘手的問題。然而，免疫療法已經帶來了一種新的方法來克服這些問題，通過各種形式來控制和增強針對腫瘤的特異性免疫反應，這些治療方法在不同病因和腫瘤分期的患者中均顯示出安全性和有效的結果。因此，通過觀察常規療法后免疫功能的變化，并對其進行評估，希望能尋找出能夠合理結合免疫治療的方法以期達到更好的療效。

【關鍵詞】原發性肝癌；免疫功能；免疫治療

【中圖分類號】R735.7

【文獻標志碼】A

【文章編號】1005-0019（2018）05-237-01

我國是肝癌大國，肝癌是在我國腫瘤發生率中位列第四，其五年生存率僅為14.1%[1]，肝癌由于起病隱匿，病程進展快，在其被發現時多數已達中晚期，盡管近年來肝癌的檢出率有所提高，很多患者能夠及時發現病灶并得到相關的治療，但由于我國人口眾多，其仍舊是嚴重威脅我國人民生命與健康的惡性腫瘤之一。為延緩患者病情進展，改善生活質量，肝癌治療方法的選擇也多種多樣，不同的治療方法對于患者身體的影響也是不同的。

1 肝癌的免疫及治療

肝癌患者中約80%有慢性肝炎病史，肝炎病毒的存在對于肝癌的發生發展密切相關[2]，眾多的研究已經證明，肝炎患者的自身免疫能力受到了一定的損傷，候、劉等研究表明，肝炎病毒攜帶著的肝功能損傷是由于機體對于病毒抗原的免疫反應來實現的，Shalapour等研究表明，肝炎病毒還抑制了患者機體的免疫監視功能，從而間接的促進了腫瘤的發展[3]。眾所周知，患者免疫功能的損傷可直接導致病情的進展，肝硬化的加重，從而導致肝癌，最終縮短患者的生存期。

目前肝癌的診治手法是多種多樣的，最終使得患者生存期得到了有效的延長，各種治療方法中，對于免疫系統的影響也頗為關鍵，本文旨在描述多種肝癌的治療之后人體免疫系統的改變，為臨床治療作出部分指導。

1.1 外科手術 外科手術作為早期肝癌患者最好的治療方法，可以從根本上去除病灶，手術方式包括了肝移植以及部分的肝切除術。肝臟移植后患者需長期服用免疫抑制類藥物，對于術后自身免疫系統改變的評價不能作為單純肝移植術后的改變。近年來隨著外科技術的不斷提高，對患者創傷更小的腹腔鏡技術越趨成熟，牛堅、唐彪等人通過觀察經腹腔鏡手術后5天內CD4+、NK細胞等的研究，表明手術創傷對于免疫系統影響甚微[4]，而手術切除了病灶本身，使得腫瘤失去了局部的腫瘤微環境，相關免疫細胞無法進一步浸潤轉化，導致其對于外周免疫系統的抑制降低，患者自身免疫能力得到部分的改善。

1.2 介入微創手術 肝癌的進展常常較為隱匿，多數患者在發現肝癌時已達中晚期，失去了外科手術的機會，我國又逐漸步入了老齡化，許多肝癌患者合并多種他系統的疾病，同樣不能耐受即使是創傷較小的腹腔鏡切除手術。介入成為了這些患者能夠尋找到的除外內外科后較好的治療方法。

1.2.1 經導管動脈化療栓塞術（TACE transcatheter arterial chemoembolization） TACE作為不能外科手術的肝癌患者的首選治療，其安全性與有效性已經得到了多方的證實。其基本的原理是用適當的栓塞劑聯合不同的化療藥物對局部腫瘤進行殺滅，局部的高濃度化療可以達到全身化療不能達到的效果，而同時進行的栓塞則有效的切斷了腫瘤的滋養血管，以期達到置其壞死的結果，壞死腫瘤一方面減小了患者腫瘤負荷，使得腫瘤進展減慢甚至停止，在壞死的過程中暴露出的新抗原可以成為免疫系統內新的靶點，間接促進了免疫能力的恢復[5]。

1.2.2 消融治療 消融治療是近年來新興的治療方法，主要過程是用細針經皮直接穿刺至腫瘤本身，應用物理或化學的方法對其進行滅活。消融的效果一般比較顯著，短期內即可觀察到腫瘤本身變化，并且此種方法為完全滅活治療，只要消融到的部位，基本沒有殘余腫瘤細胞，所以，其效果可以與外科手術相當，其對于機體本身的免疫功能調節也屬于正向。目前較為流行的消融方法為物理冷凍消融或者微波、射頻等熱消融，Wissniowski等在動物研究中觀察到射頻消融可以激活特異性的T淋巴細胞，使實體瘤周圍的腫瘤微環境得到很好的改善[6]。Zerbini等在對19例肝癌患者熱消融后，觀察到抗原呈遞細胞（Antigen presenting cells， APCs ）活化和成熟以及局部刺激的釋放，表明在消融中壞死腫瘤科產生抗原源，并能產生合適的刺激源，以誘發特定的T細胞反應，使得免疫功能增強[7]

1.3 放射治療 在以往的經驗中，肝癌細胞對于是不敏感的，并且正常肝臟組織對于放療的耐受性差，即使低劑量（28-35Gy）的放療也會有高于5%的肝臟細胞的損傷，進而導致肝功能衰竭，加之不能夠多次治療，導致了放療在肝癌治療領域無用武之地。但是隨著新型放療方法的應用，放療也逐漸作為患者作為延長生存期的良好方法。

1.3.1 外放射治療 三維適形放療（3-D Conformal radiotherapy， CRT）、調強放療（Intensity modulated radiation therapy， IMRT）、圖像引導放療（Image guided radiation therapy， IGRT）及立體定向放療（Stereotactic body radiation therapy，SBRT）的照射范圍更加精確，照射劑量更加合理，效果更佳顯著，并且避免了對于周圍組織的損傷。劉曉洪等研究了27例不能手術肝癌患者外放療后身體的免疫系統改變，放療后NK 細胞、CD4 + T 淋巴細胞水平和CD4 + /CD8 + 比例較放療前明顯增高[8]。表明外放療對于患者免疫能力也屬于正向調節。

1.3.2 內放射治療 內放射治療包括粒子植入及放射性微球栓塞，粒子植入是近年來新發展起來的放療技術，方法是直接經皮將I125等放射性粒子置入腫瘤內部，給予持續低劑量的放射線殺傷腫瘤細胞而達到控制腫瘤的目的，放射性微球主要是將釔90放射性微球通過TACE的方法直接達到腫瘤內部，在栓塞的同時進行同步的放療，有研究證明可以使患者中位生存期延長8個月，整體療效性及安全性與靶向藥物索拉菲尼相當[32]，但是對于內放射治療后患者免疫功能的改變暫時還沒有文獻報道。

1.4 免疫治療 免疫治療是針對肝癌患者已經低下的免疫狀態，對其進行人為的增強或者抑制。程序性細胞死亡蛋白1（Programmed cell death protein 1，PD-1）對于肝癌患者可以促進肝癌患者中T淋巴細胞的凋亡，從而免疫的抑制早已被認知[9]，而對于PD-1的抑制相關的治療，各大研究機構也在如火如荼的進行中。相比較對腫瘤本身的局部治療，不論是增強現有的機體免疫還是改善被抑制的免疫功能，目的都是整體提高患者自身對于腫瘤的殺滅能力，改善預后。

2 展望

肝癌是世界范圍內的一種常見的惡性腫瘤，雖然很多方面的治療都使得肝癌患者的生存期達到了延長，但它仍然是一個嚴重的全球健康問題。腫瘤復發及新生腫瘤是預后不良的主要障礙。以往的各種治療方法都有免疫調節的潛力，當結合免疫療法或免疫檢查點時，預計會有更加驚人的效果。免疫療法已經成為治療各種惡性腫瘤的焦點，通過減少現有的腫瘤負擔，以及預防新癌癥的發展。在最近的臨床研究中，對免疫治療藥物安全性的描述支持了這種預想，盡管還需要進一步的研究。此外，免疫治療反應的差異可能是由于多種宿主或腫瘤因素，如病原學或檢查點分子的濃度或腫瘤微環境中的免疫效應器，這就需要進一步研究潛在的生物標記物。正在進行的和即將進行的研究的，包括對免疫療法的各種聯合療法，希望能開發出針對這種致命疾病的安全有效的治療方法。

參考文獻

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[3] Burt A D， Aksenov A A， Vrbanac A F， et al. Erratum： Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity[J]. Nature， 2017， 551（7680）：340.

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[9] Dong H， Strome S E， Salomao D R， et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis： a potential mechanism of immune evasion.[J]. Nature Medicine， 2002， 8（8）：793.