亞臨床甲減的診斷及治療策略選擇

袁晶晶 王思明

摘 要 本文收治亞臨床甲減患者1例，回顧其診治經過，并結合2017年3月中華醫學會內分泌學分會頒布的《成人甲狀腺功能減退癥指南》，總結亞臨床甲減的診治策略。

關鍵詞 亞臨床甲減；治療策略；診治

亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH），簡稱甲減，意是指血清促甲狀腺激素（TSH）水平超過正常參考值上限，而血清游離甲狀腺素（FT4）水平在正常參考值范圍內的一種疾病。大部分患者沒有特殊癥狀，僅部分患者表現為輕度甲減的癥狀。

據美國科羅拉多州的一份社區調查顯示SCH的患病率為4%～l0%不等，在女性群體中尤其多見。中國醫科大學研究顯示我國農村社區SCH患病率男2. 8%，女3.2%。2010年，滕衛平等在我國的10座城市中開展了關于甲狀腺疾病的流行病學調查，結果顯示，相對于臨床甲減（0.9%）和甲亢（1.1%）較低的患病率，亞臨床甲狀腺病表現出了更高的患病率，其中SCH為5.6%，而亞臨床甲亢2.6%。此數據與4年前我國另一流調結果相比，SCH患病率有了明顯上升。此外的多個流行病學調查結果均提示，雖然各地區對于SCH的發病率統計結果截然不同，但其發病率均展現出逐年攀升的趨勢。

病歷資料

患者，女，62歲。因乏力、反應遲鈍、食欲減退0.5年就診。0.5年前曾因食欲明顯減退伴便秘首診于消化內科，查甲狀腺功能：FT3 4.3 pmol/L（參考值范圍：2.8～7.1 pmoI/L），FT4 14.59 pmol/L（參考值范圍：12～ 22 pmol/L），TSH 8.32 mIU/IJ（參考值范圍：0.27～ 4.2 mIU/L）；促甲狀腺素受體抗體（A-TSHR）0.43 IU/L（參考值范圍：< 1.75 IU/L），抗甲狀腺球蛋白抗體（TC-Ab）23.15 IU/mL（參考值范圍：< 115 IU/mL），抗甲狀腺過氧化物酶抗體（A-TP0）13.47 IU/mL（參考值范圍：0～34 IU/mL）。行胃鏡檢查提示“慢性胃炎”，給予“枸櫞酸莫沙必利5 mg口服3片/d”后食欲較前好轉。但患者仍有乏力、反應遲鈍、記憶力下降等癥狀，后于4個月前就診于神經內科，行TCD檢查提示“多發顱內動脈狹窄”，給予“尼莫地平片30 mg口服3片/日，阿司匹林100 mg口服l片/晚，阿托伐他汀鈣20 mg口服l片/晚”，患者服藥1個月后自覺癥狀無明顯好轉，再次于神經內科復診，復查甲狀腺功能3項：FT3 3.8 pmol/L（參考值范圍：2.8～7.1 pmoI/L），FT4 13.43pmol/L（參考值范圍：12～ 22 pmol/L），TSH 8.93 mIU/L（參考值范圍：0.27～4.2 mIU/L）；考慮亞臨床甲減，為進一步診治遂轉至內分泌科。專科查體示甲狀腺無明顯腫大，未觸及明顯結節及震顫，心率58次/分，心音低鈍，律齊。伸手平舉、閉目睫毛、伸舌細震顫均陰性。雙下肢輕度凹陷性水腫。甲狀腺彩超示甲狀腺右葉探及直徑約0.2 cm低回聲結節，邊界清。TI-RADS分級3類。

該患者的上述一系列癥狀是否為亞臨床甲減所致，是否需進一步治療呢？

SCH的診斷

SCH通常缺乏明顯的臨床癥狀和體征，診斷主要依賴實驗室檢查。新指南推薦，需2～3個月重復測定血清TSH和游離T4（FT4）或總T4（TT4）水平，TSH升高且Fr4、TT4正常，方可診斷。

SCH的分類

按病因分類：①自身免疫性甲狀腺疾病（甲狀腺自身抗體陽性）；②甲狀腺腺瘤或腺癌手術治療后；③既往曾診斷甲亢，經他巴唑或碘131治療后；④原因不明（甲狀腺自身抗體陰性，甲狀腺B超正常，既往無甲狀腺疾病史，可能與碘攝入量有關）。在鄭兵的研究中，所有SCH人群中，促甲狀腺激素檢測值水平低于10 mU/L的比例75.00/0，而甲狀腺自身抗體（TGAb、TPOAb、TRAb）的陽性率50.0%～80.0%，研究結果表明大多數的SCH者為自身免疫性甲狀腺病導致的TSH略高于正常的狀態。而另有研究顯示，自身抗體陰性的SCH患者中，碘攝入量增加是患病原因之一。曾有文獻報告，在限制碘攝入量后，可以使非自身免疫原因導致升高的TSH恢復正常。

按TSH水平：①重度SCH（TSH≥10 mIU/L）；②輕度SCH（TSH< lOmIU/L）。

SCH的表現

部分患者無任何癥狀，完全依靠實驗室診斷。

部分患者為輕度甲減表現：乏力、皮膚干燥、懶言、少動、認知功能下降、反應遲鈍、便秘等。

SCH的危害

血脂代謝異常及動脈粥樣硬化：SCH可導致脂代謝紊亂、血管內皮細胞受損、動脈粥樣硬化、心臟功能異常，是缺血性心臟病發生的危險因素。

孕產期不良事件：育齡婦女SCH可能導致排卵功能障礙和不育癥。懷孕期間發生SCH可損害胎兒的神經系統發育，造成后代智力評分降低；還可能增加早產、流產及妊娠期高血糖等風險，極易發生妊娠不良結局。

發展成為臨床甲減：英國Whickham前瞻性研究證實，甲狀腺自身抗體陽性的SCH及抗體陰性的亞臨床甲減，每年發展為臨床甲減的發生率分別為5%和3%。

可能引起兒童及成人智力損害。SCH的治療目標

新指南明確指出：重度SCH（TSH≥10 mIU/L）患者，給予L-T4替代治療；輕度SCH（TSH< 10 mIU/L）患者，如果伴甲減癥狀、TPOAb陽性、血脂異常或動脈粥樣硬化性疾病，應予L-T4治療。替代治療需根據患者的病情、年齡、體重及心臟功能狀態，制定個體化的治療方案。

一般成人SCH患者：年輕患者治療目標與臨床甲減一致。達標時間：無心臟病史患者可盡快達到替代劑量。

育齡期婦女：患有SCH的婦女計劃妊娠，TSH應在正常范圍、最好TSH<2.5 mIU/L再妊娠。我國新指南指出，妊娠期亞臨床甲減（僅TSH>妊娠特異性參考值上限）婦女，不管TPOAb是否陽性，應開始使用L-T4治療。而2017年ATA指南指出，妊娠期SCH的治療策略，應根據TSH水平和TPOAb結果進行針對性干預：①TSH> 10 mIU/L，無論TPOAb抗體是不是陽性，都要進行治療。②10 mIU/L> TSH>妊娠特異性參考值上限，參考TPOAb結果進行判斷：如果是陽性，必須治療；如果是陰性，可以考慮治療。③妊娠特異性參考范圍上限> TSH> 2.5 mIU/L，要根據TPOAb的水平：TPOAb若為陽性，考慮治療；TPOAb陰性，不治療。④妊娠期特異TSH參考范圍需要按照如下標準制定：如果可能，盡量制定本地區人群和妊娠期特異的TSH參考范圍；如果上述要求不可行，可以使用和本地區人群相似且采用相同的TSH測定法的參考值；如果上述條件都不能滿足，建議TSH上限<4 mIU/L。縱觀各國指南，均推薦妊娠期TSH>妊娠特異性參考值上限f如果尚未建立，可采用TSH<4mIU/L）的婦女，可給予治療。妊娠期亞臨床甲減的TSH控制目標：T1期0.1～2.5 mIU/L.T2期0.2～3.0 mIU/L，T3期0.3～3.0 mIU/L。達標時間：為避免妊娠不良結局，應使TSH盡早達標。

老年人：目前對> 70歲的老年人SCH的治療仍存在爭議，對老年重度SCH患者給予治療，可緩解癥狀、改善動脈硬化、減少心腦血管疾病風險，治療有明顯的獲益；而老年輕度SCH患者，治療需謹慎。控制目標：新指南中并未提及該類SCH人群的控制目標，但2014版ATA《成人甲狀腺功能減退治療指南》中指出將70～80歲的老年患者血清TSH目標值放寬到4～6 mIU/L，死亡率可能較低。達標時間：年齡> 50歲的患者，尤其是缺血性心臟病患者，起始劑量宜小（L - T4≤25μg/d），每4～6周根據TSH的降幅和臨床癥狀表現，緩慢地增加劑量，防止誘發和加重心臟病。

SCH的治療藥物選擇及注意事項

L-T4是治療SCH的首選替代藥物。服藥時間首選早餐前60 min，其次是睡前。因為有些藥物會影響T4的吸收，應避免與硫糖鋁、含鋁抗酸劑等藥物合用。

SCH的療效監測

新指南推薦：治療初期，應每間隔4～6周測定血清TSH及FT4；達標后，至少需要每6 ～12個月監測甲狀腺功能。其中TSH是調整L-T4的主要依據。

妊娠期則在妊娠前半期每4周監測1次，TSH平穩可以延長至每6周1次。產后即可停用L-T4，但要在產后6周復查甲狀腺功能和甲狀腺自身抗體。

下面回顧一下上述患者，該患者雖為輕度SCH（TSH< 10 mIU/L）、TPOAb陰性，但有乏力、反應遲鈍、記憶力下降、食欲減退等甲減癥狀，應給予治療。考慮患者老年女性，遂給予左甲狀腺素鈉片25μg/d，4周后復查甲功：FT34.6 pmol/L（參考值范圍2.8—7.1 pmol/L），FT4 15.75 pmol/L（參考值范圍12～ 22pmol/L），TSH 5.16 mIU/L（參考值范圍0.27～ 4.2 mIU/L）；繼續給予原劑量口服，4周后再次復查甲功：FT3 5.2 pmol/L（參考值范圍2.8—7.1 pmoVL），FT4 17.32pmol/L（參考值范圍12～ 22 pmol/L），TSH 3.86 mIU/L（參考值范圍0.27～4.2mIU/L），甲功3項均在正常范圍內，患者自覺癥狀逐漸好轉，1個月后再次復查甲功3項仍正常，維持左甲狀腺素鈉片25μg/d，囑其每6個月復查甲狀腺功能，調整用藥。

總結與思考

SCH的患者臨床癥狀往往不典型，特別是乏力、皮膚干燥、懶言少動、認知功能下降、反應遲鈍、便秘等非特異性表現，在甲功正常的老年人及妊娠期婦女中亦可能出現，容易被忽略。由于其發病率逐年攀升，提高對SCH的認識，早期診斷、早期干預是十分必要的。臨床上，應重視在高危人群中篩查SCH，進行積極、有效的干預，對改善后代的智力發育、減少妊娠不良結局、消除心血管系統不良影響均有積極意義。