急性生理和慢性健康評分Ⅱ對成人復雜腹腔感染死亡預測準確性的薈萃分析

王真珍， 鄔明杰， 方雪玲， 胡 娟， 許俞露， 方 強

復雜腹腔感染（complicated intra-abdominal infection，cIAI）是臨床上常見的感染類型，患者如不能得到及時有效的治療，死亡率很高[1-2]。因此要求臨床上能及時對cIAI患者的病情嚴重度作出評估，以引起重視[2]。近年來在cIAI的死亡預測方面，急性生理和慢性健康評分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation-II，APACHE-II）越來越多地被人們所關注，但其對cIAI的臨床價值目前尚無定論。本研究對相關文獻進行了薈萃分析，探討了APACHE-Ⅱ對成人cIAI患者的死亡預測價值。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

cIAI的檢索關鍵詞為intraabdominal infection、intra-abdominal infection、intra abdominal infection、appendicitis、diverticulitis、peritonitis、typhlitis、peritonitis tuberculous、subphrenic abscess、腹腔感染、胰腺炎、闌尾炎、盲腸炎、憩室炎、腹膜炎和膈下膿腫； APACHE-Ⅱ關鍵詞為APACHE Ⅱ、APACHE-Ⅱ和APACHEⅡ。檢索數據庫為Medline數據庫、Cochrane臨床試驗（CENTRAL）數據庫、Embase數據庫、中國知網、萬方數據庫、中國生物醫學文摘數據庫和維普數據庫。檢索日期是1990年1月至2017年5月。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①研究目的為評價或探討APACHE-Ⅱ對cIAI患者的死亡預測價值；②研究對象年齡≥18 歲；③診斷標準：臨床公認的診斷各種原因引起cIAI的標準；④研究類型不限；⑤能直接或間接獲得 APACHE-Ⅱ對cIAI死亡預測的真陽性值（true positive，TP）、假陽性值（false positive，FP）、真陰性值（true negative，TN）和假陰性值（false negative，FN）4個結局指標。

1.2.2 排除標準 ①重復報道；②研究內容不相關；③研究對象年齡＜18 歲；④數據不完整，無法直接或間接得到TP、FP、TN和FN 4個結局指標；⑤結核性腹膜炎、自發性腹膜炎、未注明感染與否的急性胰腺炎以及未注明穿孔與否的急性闌尾炎；⑥未公開發表的會議摘要和學位論文。

1.3 數據提取和質量評估

由2名研究人員獨立進行文獻篩選，交叉核對后有分歧的文獻由第3名研究人員研究后決定是否納入。為了防止遺漏文獻，我們進行了手工檢索，并對納入研究的參考文獻進行了追溯。采用紐卡斯爾-渥太華量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[3]對納入的研究在選擇、可比性和暴露方面可能存在的偏倚進行評估，為避免主觀因素造成的偏倚，質量評價亦由2名研究人員獨立完成。提取的數據主要有一般資料：文獻標題，第一作者，發表年份，研究地點，研究類型和發表語種。與結局指標相關的數據：死亡定義，死亡組和存活組的樣本量，APACHE-Ⅱ預測cIAI患者死亡的閾值、靈敏度和特異度，及TP、FP、TN和FN 4個值。

1.4 統計學方法

使用 MetaDisc 1.4 軟件進行異質性分析，若各研究效應量間呈同質性，采用固定效應模型；若呈異質性，采用隨機效應模型[4]。如研究間存在異質性，則進一步探討異質性的來源，計算合并靈敏度、合并特異度、合并陽性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、合并陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）及其 95%CI；并且繪制匯總的受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲線進行擬合分析。采用 Deek's 檢驗評價納入文獻的發表偏倚情況，如P＜0.05 則為納入文獻存在發表偏倚，發表偏倚的檢測采用Stata 11.0來實現。

2 結果

2.1 檢索結果

共檢索到2 788篇文獻，經過去重、閱讀題目和摘要初篩以及閱讀全文進行納入和排除之后，本薈萃分析一共納入了12篇原始研究[5-16]，其中11篇為英文，1篇為中文，納入研究文獻的基本特征如表1所示。

表1 納入文獻的基本特征和質量評分Table 1 Characteristics and quality score of publications included in this meta analysis

2.2 文獻質量評價

納入的文獻中8篇為回顧性研究[6，8-14]，4篇為前瞻性研究[5，7，15-16]。采用NOS進行評分后發現，納入研究的分數在6～8分，見表1，說明納入的12篇文獻質量均較高。

2.3 納入研究的基本特征

共納入文獻12篇，cIAI患者共1 289例，其中存活組920例，死亡組369例。引起cIAI的原因主要有繼發性腹膜炎和腸穿孔等，并且有4篇研究 中cIAI患者病情較重[6，9-10，16]，發展為膿毒癥。APACHE- Ⅱ預測cIAI患者死亡的閾值并不完全相同，2項研究未注明閾值[10，16]，5篇研究 閾值為10分[5，7，11，14-15]，其余研究閾值分布在14.5～25分，見表1。

2.4 薈萃分析

2.4.1 異質性分析 合并預測優勢比的I2=73.2%，Cochran-Q =41.03，P＜0.000 1，表明各研究的效應量間存在異質性。靈敏度對數與（1-特異度）對數的spearman相關系數=0.217，P=0.499，提示不存在閾值效應導致的異質性。因此推測各研究間的異質性是閾值效應以外的其他因素導致的。

2.4.2 meta回歸分析 為了進一步探索閾值效應以外的其他可能因素導致的異質性，本課題對文獻的研究類型、發表語種和研究科室（外科還是非外科）進行了meta回歸分析，結果表明，研究科室的P=0.000 8，說明各研究間的異質性可能是研究科室的不同造成。

2.4.3 合并效應量 如森林圖1 ～ 4和表2所示，APACHE-II預測成年cIAI患者死亡的合并靈敏度為0.80（95%CI：0.76～0.84），合并特異度為0.61（95%CI：0.58～0.64），合并PLR 為2.61（95%CI：1.80～3.77），合并NLR為0.28（95% CI：0.18～0.45）。

表2 合并靈敏度、特異度、陽性似然比和陰性似然比及其95%CITable 2 The combined sensitivity, speci fi city, positive likelihood ratio, and negative likelihood ratio, and corresponding 95% con fi dence intervals

圖1 APACHE-Ⅱ對成人cIAI患者死亡預測的合并靈敏度Figure 1 The pooled sensitivity of APACHE-II score in predicting death of adults with complicated intra-abdominal infection

圖2 APACHE-Ⅱ對成人cIAI患者死亡預測的合并特異度Figure 2 The pooled speci fi city of APACHE-II score in predicting death of adults with complicated intra-abdominal infection

圖3 APACHE-Ⅱ對成人cIAI患者死亡預測的合并陽性似然比Figure 3 The poole positive likelihood ratio of APACHE-II score in predicting death of adults with complicated intra-abdominal infection

圖4 APACHE-Ⅱ對成人cIAI患者死亡預測的合并陰性似然比Figure 4 The pooled negative likelihood ratio of APACHE-II score in predicting death of adults with complicated intra-abdominal infection

2.4.4 擬合SROC曲線 考慮到各合并效應量的異質性較大，將各研究進行受試者工作特征（ROC）曲線的合并后得到SROC曲線，合并后SROC曲線下面積（AUC）為0.87，標準誤（SE） =0.04，提示了APACHE-II對cIAI患者具有較高的死亡預測價值。

2.4.5 亞組分析 ①根據研究科室不同將文獻分為外科組和非外科組兩個亞組，外科組納入8項研究，非外科組納入4項研究，結果顯示，外科組的異質性比總體組明顯降低（I2=45.1%，P=0.0782），而且外科組的SROC曲線的AUC為0.90 （SE=0.04），高于非外科組的AUC值 [0.80（SE=0.10）]，說明APACHE-Ⅱ對外科cIAI患者死亡的預測價值高于非外科的住院患者；外科組研究中，除1項研究中的部分患者未進行手術外[8]，其余7項研究的患者均曾進行腹部手術，并且外科組患者和非外科組患者的死亡率差異無統計學意義（29.05%和26.93%，P=0.411 5）。排除外科組中部分患者未進行手術的1項研究，進一步對其余7項外科組患者和4項非外科組患者進行亞組分析，結果提示，APACHE-Ⅱ對外科組cIAI患者死亡的預測價值仍然高于非外科的住院患者，SROC的AUC分別是0.93（SE=0.05）和0.80（SE=0.10）。②膿毒癥亞組：根據cIAI患者的病情嚴重程度將研究分為膿毒癥組（4項研究）和非膿毒癥組（8項研究），結果表明APACHE-Ⅱ對膿毒癥組的預測價值比非膿毒癥的cIAI患者略低，但相差不大，AUC分別是0.86（SE=0.08）和0.88（SE=0.05）。③根據各研究中APACHE-Ⅱ預測死亡的閾值不同，將研究分成了閾值=10分和閾值＞10分兩個亞組，其中閾值=10分的有5篇文獻，閾值＞10分的5篇文獻。結果顯示閾值為10分的亞組SROC曲線的AUC為0.69（SE=0.05），閾值＞10分的SROC曲線的AUC為0.90（SE=0.04）。

2.4.6 發表偏倚 Deek's檢驗顯示t=1.37，

P=0.20，說明納入的文獻不存在發表偏倚。

3 討論

作為臨床上最常用的評分系統之一，APACHE-Ⅱ隨患者病情的加重呈上升趨勢，而且 死亡患者的APACHE-Ⅱ分值明顯高于存活患者[17-20]。有研究顯示，APACHE-Ⅱ在預測腹腔感染患者死亡時的準確性優于肺部感染患者[9]，但是APACHE-Ⅱ在cIAI患者中的臨床價值仍然面臨很多質疑，如近年來有多項腹腔感染的指南共識未對APACHE-Ⅱ的價值加以肯定[21-22]。但是，同樣也有國際指南將APACHE-Ⅱ評估cIAI預后作為推薦意見[1-2，23]。本薈萃分析顯示，APACHE-Ⅱ預測cIAI死亡的靈敏度是0.80（95%CI：0.76～0.84），特異度為0.61（95%CI：0.58～0.64），AUC為0.87（SE=0.04），提示APACHE-Ⅱ對成人cIAI患者的死亡具有較高的預測價值。

在探索研究異質性來源的過程中發現，研究地點的P=0.000 8，說明異質性可能是cIAI患者所在的科室不同所致。因此按照研究科室不同進行了亞組分析，結果表明APACHE-Ⅱ評分對外科cIAI患者死亡的預測價值明顯高于非外科的患者 [AUC分別為0.90（SE=0.04）和0.80（SE=0.10）]。進一步的亞組分析提示，APACHE-Ⅱ對cIAI手術患者具有較高的死亡預測價值（AUC=0.93，SE=0.05）。本研究亞組結果顯示了APACHE-Ⅱ對外科患者的臨床價值不亞于之前報道的ICU患者[24]。但因為納入的研究中，外科組的研究有8項，非外科組的只有4項，而且非外科組中有2項研究未指明研究對象所在科室，這可能會導致結果發生偏倚，未來可能需要更多設計嚴謹的非外科科室的相關研究來進一步驗證這一結論。此外，分析發現，外科患者中除了1項研究[8]中有部分患者未進行手術外，其余7項外科組和4項非外科組患者的病死率差異無統計學意義。從而推測出現這一結果的原因除了上述的非外科組納入研究數量較少外，還可能是由于非外科患者主要來自ICU，病情較重，導致了病死率上升。

亞組分析還表明，與非膿毒癥組相比，APACHE-Ⅱ對膿毒癥組cIAI患者的死亡預測價值并沒有明顯升高 [AUC分別為0.86（SE=0.08）和0.88（SE=0.05）]。既往Varghese等[20]和Naqvi等[24]對ICU患者的研究則認為，APACHE-Ⅱ對監護室患者的預測價值較高（AUC=0.75和0.83），而本次分析結果表明，對cIAI而言，APACHE-Ⅱ在重癥患者和非重癥患者中具有同樣的重要性。然而這一結果是建立在能夠獲得患者APACHE-Ⅱ分值的前提下，在實際臨床工作中，部分cIAI患者可能缺少臨床或實驗室相關數據，無法用APACHE-Ⅱ作出評價[2]。

2017年美國外科感染協會在腹腔感染指南[2]中指出，“APACHE-Ⅱ大于等于10分的腹腔感染患者是高?；颊撸℅rade 1-B）”，而2010年的美國感染病協會[1]和2016年歐洲指南[23]中則分別將這一閾值定在15分和25分。本研究的亞組分析顯示，閾值大于10分的研究SROC曲線的AUC值 [0.90（SE=0.04）]，明顯高于閾值等于10分的AUC值 [0.69（SE=0.05）]。但有研究指出，APACHE-Ⅱ大于等于10分的cIAI患者治療失敗的概率為20% ～ 30%[25-26]，另有研究顯示APACHE-Ⅱ為10～20分的危重患者死亡率更是高達50%[27]。因此APACHE-Ⅱ大于等于10分的腹腔感染患者就應該予以足夠的重視，積極治療以降低病死率。

本研究有一定的局限性，APACHE-Ⅱ相關研究均為觀察性研究，因此納入研究中有8篇都是回顧性的，但NOS評分證明納入研究質量較高；另外，雖然本研究嚴格遵循了納入和排除標準以降低選擇偏倚，但是納入的研究間仍存在異質性，其中研究地點的不同可以解釋部分異質性；本研究進行了多項亞組分析以進一步降低相關協變量的影響。

綜上所述，APACHE-Ⅱ對成人cIAI患者具有一定的死亡預測價值，且對外科患者的預測準確性比非外科患者高。我們應該把APACHE-Ⅱ與患者的病史、體格檢查、生化指標和影像學檢查結合起來，以提高對cIAI患者預后評估的準確性。