人前列腺癌組織拓撲異構酶Ⅱα蛋白的表達水平及其對生化復發的預測意義*

牛吉瑞 王 海 唐 蕊 孫士恒 姜曉龍 于 茵

1. 黑龍江省醫院泌尿外科（哈爾濱 150036）；2. 中國醫學科學院、北京協和醫學院北京協和醫院泌尿外科; 3. 黑龍江省醫院超聲科

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一，呈逐年上升的趨勢[1]。對于前列腺癌患者來說，前列腺癌腫瘤標記物的發現和使用，對腫瘤早期發現、確定分期已產生積極的影響。近年來國外相關文獻報道應用一種新型的腫瘤標記物拓撲異構酶Ⅱα（TOP2α）可用來提高前列腺癌的確診率和判斷預后的準確率。本文研究人前列腺癌組織TOP2α蛋白的表達水平及其與判讀患者預后的關系。

材料與方法

一、標本

回顧分析我院2013年3月至2016年8月30例前列腺癌的病理蠟塊切片，其中16例Gleason評分≥7分，14例＜7分。所有病例先復查HE染色再次明確病理診斷并根據結果分組。所有30例標本都進行拓撲異構酶Ⅱa蛋白表達的免疫組化染色（IHC）。

二、試劑

一抗為兔抗人TOP2α單克隆抗體（1:50，廣州安必平醫藥科技股份有限公司），步驟嚴格按照說明書進行，用DAB顯色，蘇木素復染。

三、結果判斷

根據文獻[2]判斷結果，細胞核染成黃色或棕黃色，為陽性反應。根據陽性細胞的陽性率分級：＜5%為（-），5%～10%（+），10%～20%（++）, ＞20%（+++）。

四、統計學處理

運用SPSS17.0系統進行統計分析，計數資料用百分比（%）表示組間采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。 對患者進行Kaplan-meirer生化復發的預后分析。

結 果

30例前列腺癌患者年齡為58～78歲,平均年齡為（70.6±5.8）歲。兩組年齡差異無統計學意義（P＞0.05）。

一、前列腺癌組織TOP2α（-,）和TOP2α（,）兩組的表達水平研究

應用卡方檢驗比較TOP2α（-, +）和TOP2α（++, +++）兩組的陽性率，x2=7.200，P值=0.027，提示兩組間差異存在統計學意義。結果提示人前列腺癌組織Gleason評分≥7分時，TOP2α蛋白表達的陽性率高；而Gleason評分＜7分時，TOP2α蛋白表達的陽性率低，兩組之間差異有統計學意義（見表1）。

表1 前列腺癌組織Gleason評分與TOP2α蛋白表達的關系

二、前列腺癌組織TOP2α的表達與患者預后的分析

根據前列腺癌組織TOP2α蛋白的表達水平，以TOP2α（-，+）為低表達組，TOP2α（++，+++）為高表達組，采用Kaplan-meier生存曲線分析前列腺癌組織TOP2α的表達與患者預后的關系。TOP2α低表達組前列腺癌的生化復發率低于TOP2α高表達組，Log Rank=3.95，P值=0.047，提示兩組間差異存在統計學意義，見圖1。

圖1 前列腺癌組織TOP2α蛋白的表達與生化復發的關系

討 論

一、前列腺癌組織TOP2α的表達與Gleason評分的關系

伴隨我國人口老齡化，前列腺癌逐漸成為高發病，而且預后差[3]。TOP2α高表達的前列腺癌組織的病理Gleason評分高[4]。實際上，以癌細胞增殖的角度看待這個問題，癌細胞快速增殖意味著預后差。目前前列腺癌病理的Gleason評分是患者預后的重要指標之一。TOP2α高表達的前列腺癌組織的病理診斷Gleason評分高，說明這類病人的預后差。而且De Resende[5]的研究小組發現了TOP2α高表達和高評分前列腺癌患者具有正向相關性。并發現檢測TOP2α的表達對預后判斷有重要的參考價值，并預測TOP2α將是為選擇最適合治療前列腺癌的方法提供重要依據。Hughes[2]等學者研究發現TOP2α高表達發生伴隨著Gleason評分增高并且患者容易發生去勢抵抗。而研究發現Gleason評分大于等于7分組與Gleason評分低于7分組TOP2α表達存在明顯差異。以Gleason評分的分組的前列腺癌患者統計學存在顯著差異。伴隨著Gleason評分增高和激素不敏感性前列腺癌的發生TOP2α高表達。這些結果表明進展性前列腺癌TOP2α高表達，與我們研究一致。如果我們檢測發現TOP2α高表達，對于這類病人是否需要選擇比較積極的治療前列腺癌的方案，需進一步研究。

二、TOP2α與前列腺癌生化復發的關系

TOP2α與前列腺癌的生化復發的關系研究較少，目前國外有報道[6]TOP2α的高表達和細胞高水平增值及惡性腫瘤分化差有關，而且研究表明[7]在乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等惡性腫瘤中，TOP2α的表達增高則腫瘤細胞分化差。而另一些研究[8]顯示TOP2α與小細胞肺癌的無病生存率呈正向相關性。為什么研究結果是互相矛盾的呢？一個原因是TOP2α的表達增高的患者接受輔助化療的效果較好。本研究顯示TOP2α在Gleason評分增高的前列腺癌中，表達增高。而且TOP2α表達和生化復發率呈正相關性。而通過Pubmed檢索表明TOP2α與前列腺癌生化復發的關系，目前在國際上研究較少，而在國內尚處于空白階段。而且前列腺癌的發病率高[9]，對前列腺癌的生化復發相關的因素尚不明確，本研究填補了國內的空白，但是由于本研究的樣本量少，需要更大規模的隨機對照研究進一步證明該研究結果。目前，前列腺癌早期診斷率低，而早期診斷可以降低病死率，提高患者的生活質量[10]。而本研究為我們尋找一種更加適合前列腺癌預后研究的腫瘤標記物，提供了思路。

越來越多的研究表明TOP2α在前列腺癌的病因研究和診斷及預后指標的研究有重要的作用。它有可能成為前列腺癌的預后標記物之一，而且有可能預測前列腺癌患者化療或著免疫治療的效果。因此，TOP2α在前列腺癌的臨床應用中有廣闊的應用前景。

綜上，在前列腺癌患者癌組織中，Gleason評分越高，TOP2α表達越高。TOP2α與前列腺癌的生化復發呈正向相關性，TOP2α表達越高，惡性度越高，目前的預后差，根據乳腺癌的經驗，是否會研究出適合TOP2α表達增高的前列腺癌的藥物，或應用TOP2α提高治療前列腺癌的效果，需進一步研究證實。