有氧運動對心肌增殖的研究進展

謝金鳳

摘 要 長期適宜有氧運動可減輕衰老和高血壓引起的心肌細胞凋亡；運動通過心肌線粒體途徑抵抗缺血再灌注引起的細胞凋亡，對肌產生保護作用。增強NRG1/ErbB4信號通路的活動可能成為一種促進心肌細胞再生的分子策略。有氧運動通過多種干細胞動員在心肌細胞增殖中發揮重要作用，規律有氧運動能提高干細胞活性。有氧運動通過miRNA表達在心肌細胞增殖中發揮重要作用。因此，有氧運動可通過多種細胞因子和信號分子在心肌細胞增殖中發揮重要作用。本文綜述了有氧運動對心肌增殖的研究進展，總結現在心肌增殖方面的研究成果。

關鍵詞 細胞凋亡 心肌增殖 有氧運動 干細胞 細胞周期

有研究發現，正常生理和運動狀態下心肌細胞存在著凋亡現象。從維持心肌細胞數量的動態平衡，穩定心功能的角度，推測心肌細胞必然存在著增殖現象。研究證實，正常心臟存在著固有干（祖）細胞，心肌細胞確有增殖能力。盡管其增殖能力非常有限，且更新率隨年齡增長而呈下降趨勢，但在維持心功能穩定和受損心肌恢復方面，具有極其重要的生物學和臨床醫學意義。已有研究表明，運動對心肌細胞凋亡產生影響，大強度運動可引起心肌細胞凋亡顯著增加。如果心肌細胞不具備增殖能力，那么，運動的風險將難以置信。因此推測，運動對心肌細胞增殖同樣具有一定的影響。之后研究發現，正常生理和病理情況下成體心肌細胞存在著增殖現象，且增殖能力隨年齡增長而下降，其細胞來源主要包括骨髓干細胞、心肌固有干細胞、心外膜細胞和具有收縮功能的單核成體心肌細胞等，這些細胞成為心肌損傷后修復的來源細胞。

1有氧運動對心肌增殖的影響

適宜的有氧運動鍛煉可使心臟發生生理性重構，有氧性鍛煉作為心血管疾病預防和康復的重要手段。長期規律的適量有氧運動對心臟具有保護效應。在有氧運動引起心肌肥大的過程中，存在著細胞凋亡和增殖現象。力竭運動和過度訓練可造成心肌細胞凋亡的事實已得到證實，長期適宜有氧運動負荷可降低心肌梗死（MI）后心肌細胞凋亡程度、減輕心肌纖維化和促進血管再生，運動可顯著改善MI心功能。

2有氧運動中心肌增殖的機制

2.1 Bcl-2調控機制

機體從發育期開始，細胞凋亡與增殖就是兩個緊密相聯的過程。心肌細胞凋亡往往代表心功能的適應性改變，細胞凋亡與增殖的動態平衡對穩定心功能具有重要意義。一般認為，心肌細胞的增殖與凋亡屬于共變現象，非因果關系。細胞增殖和凋亡過程通過細胞因子相關聯。研究證實，長期適宜有氧運動可減輕衰老和高血壓引起的心肌細胞凋亡；有氧運動通過心肌線粒體途徑抵抗缺血再灌注引起的細胞凋亡，對肌產生保護作用。

研究發現，在細胞凋亡的過程中Bcl-2起著至關重要的作用，它們相互競爭形成同源或異源二聚體，通過調控線粒體變化，雙向調節細胞凋亡，具有促進和抑制細胞凋亡的雙重效應。Bcl-2基因具有抑制細胞凋亡的作用，Bcl-2定位于線粒體外膜、內質網膜、核膜上，直接影響線粒體功能，阻止細胞凋亡一切早期征象發生，包括線粒體膜電位的下降，抑制PT孔開放，直接或間接阻止細胞色素C的釋放，阻止細胞凋。

張鈞等研究顯示中等強度運動的大鼠心肌細胞中Bcl-2mRNA表達顯著增加，而一次性力竭運動和過度訓練的大鼠心肌細胞中Bcl-2mRNA表達則有下降的趨勢，中等運動強度運動的大鼠心肌細胞中Bcl-2的表達，明顯高于一次性力竭運動和過度訓練的大鼠。該研究表明有氧運動可抑制心肌細胞凋亡的發生。其分子機制可能為通過增加抗氧化酶活性，抑制氧自由基誘導的心肌凋亡蛋白的表達，降低心肌線粒體釋放活性氧誘導的細胞色素C，抑制心肌細胞凋亡的發生，并增加心肌細胞對細胞凋亡的耐受性。

近年來也發現，Bcl-2和p53表達與心肌細胞增殖關系密切。Bcl-2過表達可引起心肌細胞有絲分裂率顯著增加，p53及p53依賴基因下調。推測Bcl-2過表達通過形成MDM2-p53復合物，下調p53功能，降低心肌細胞CdkIp21水平，促進心肌細胞的增殖。p53磷酸化可誘導調節細胞增殖蛋白的表達，p53釋放既引發凋亡也抑制細胞周期G1期進入S期。在有氧運動引起心肌肥大的過程中，存在著細胞凋亡和增殖現象。

2.2周期蛋白信號調控機制

細胞周期的激活是細胞增殖的關鍵。細胞周期的G1期進入與CDKs時相性激活是細胞進行分裂的關鍵，CyclinD家族是其關鍵調控蛋白，CyclinD2是細胞由靜止期進入細胞周期的重要調控蛋。CyclinD2可激活CDK4/6，進而激活下游誘導心肌細胞DNA合成和細胞增殖。小鼠心梗后CyclinD2蛋白過表達，促使心肌再生。由此可見，CyclinD2對心肌細胞周期的激活以及心肌的再生具有重要意義。

田振軍等研究結果表明，有氧運動大鼠雙核心肌細胞顯著高于安靜對照組，表明心肌細胞增殖的胞核分裂顯著性增加。同時研究結果表明，有氧運動使大鼠心肌CyclinD2和CDK4蛋白表達有升高趨勢，說明有氧運動對心肌細胞周期調控蛋白的表達有一定作用。PCNA的表達標志著DNA合成和細胞周期的進程，是細胞增殖的標記蛋白。本研究結果顯示，PCNA蛋白表達均顯著升高，表明有氧運動對心肌細胞周期產生影響。但有氧運動導致的心肌肥大是否包含著心肌細胞數量的增多，即心肌細胞增殖現象，有待實驗證實。

2.3心肌固有干細胞

隨著干細胞技術的發展，研究認為，進入細胞周期的心肌細胞除了心臟本身的功能心肌細胞外，心肌固有干細胞及外周趨化的成體干細胞是其增殖的另一個來源。研究發現，心臟中存在著固有干細胞巢，可表達干細胞表面標記蛋白c-kit、sca-1或MOR-1等，有分化成為心肌細胞、內皮細胞和平滑肌細胞的潛能；心肌損傷后，心肌祖細胞被激活，可分化為新的心肌細胞。而其他成體干細胞如骨髓間充質干細胞、內皮祖細胞和造血干細胞，在特定微環境誘導下，也可成為心肌細胞增殖的來源。c-kit在骨髓造血干細胞、間充質干細胞和心肌干細胞等多種干細胞上均有表達，是經典的干細胞表面標志之一。SCF作為c-kit的配體，在正常心臟中有基礎性表達，在細胞存活、增殖與分化過程中起著重要作用。SCF和其他細胞因子一起，可誘導干細胞或祖細胞的動員、增生和延長其存活期。目前，有研究結果表明，有氧運動可使心肌組織c-kit和SCF蛋白表達顯著增加，而c-kit+細胞可能是內皮祖細胞或造血干細胞，也可能是心臟固有干細胞，提示有氧運動可提高干細胞的動員能力，促進干細胞數目的增加，為促進細胞增殖與分化提供了細胞來源。

其機制可能為：有氧運動增加循環系統中骨髓干細胞的數量，并提高其遷移能力，促進心肌細胞增殖；促進與心肌細胞增殖相關因子的表達水平，激活細胞增殖信號通路，使心肌固有干細胞或骨髓干細胞重新進入細胞周期，促進心肌細胞增殖。

2.4 miRNAs調控機制

有氧運動通過miRNA表達在心肌細胞增殖中發揮重要作用。miRNAs參與調控運動誘導的心臟生理性改變。運動可有效表達多條miRNAs，參與心肌結構蛋白、細胞周期相關信號分子的表征和CSCs的分化，促進心肌細胞肥大和增殖。研究表明，有氧運動可調節miRNAs表達，改變循環中miRNAs水平，急性或慢性運動可引起miRNAs不同變化。miR-499可促進人類CSCs的分化，在人類心力衰竭治療中具有重要的臨床意義。

3結論

運動是保護和治療心臟疾病的有效干預方式之一，適宜的有氧訓練可使心臟發生適應性變化。許多研究證實了有氧運動可顯著提高心功能，促進心肌細胞增殖；有氧運動可抑制促凋亡因子的表達，抑制心肌細胞凋亡；有氧運動可促進心肌細胞增殖相關因子的表達，誘導心肌細胞的增殖。有關有氧運動影響心肌細胞增殖的分子機制，有待于進一步深入研究。

參考文獻

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[2] 田振軍，蔡夢昕，邢維新.有氧運動對心肌細胞增殖/凋亡的影響及其機制探討[J].體育科學，2012，32（03）：60-66.