2017年防風通圣丸評價性抽驗結果及分析

緱慧君，任 杰，盧 軍，許雪峰，楊 瀅，李 帆

（陜西省漢中市食品藥品檢驗檢測中心，陜西 漢中 723000）

防風通圣散出自于金代名醫劉完素的《黃帝素問宣明論方》卷三，為外散風邪、內清蘊熱的表里雙解劑，由防風、大黃、芒硝、梔子、滑石、白術、白芍、當歸等17味中藥組方，主治風熱壅盛、表里俱實證。近年來，此藥在治療肥胖癥、皮膚疾病、中風、高血脂、偏頭痛等外寒內熱癥上亦取得了一定的療效[1]。為了評價防風通圣制劑的質量，本研究中對生產、流通及使用單位的制劑進行了抽驗，按照評價性抽驗計劃總體要求，對檢驗結果進行匯總分析，以期對藥品質量現狀作出客觀評價，并為今后藥品監督管理提供參考。同時，也希望通過此次藥品評價性抽驗結果的信息反饋，使各有關單位在了解藥品質量現狀的同時，客觀評價本單位藥品采購供應渠道的質量狀況[2]。

1 藥品評價性抽樣情況

1.1 藥品的生產企業與批準文號數量

查詢國家食品藥品監督管理總局（SFDA）數據庫得知，防風通圣制劑的生產企業全國共有135個，批準文號共有146個（截至2017年12月）。生產企業分布范圍較廣，遍布除云南、西藏、安徽、浙江、海南、臺灣、香港、澳門以外的全國26個省、自治區和直轄市。

1.2 藥品抽樣情況

此次抽樣共涉及19家生產企業的60批次樣品，占生產企業總數的14．07%；涉及藥品生產批準文號數19個，占藥品生產批準文號總數的13．01%。抽樣藥品涉及北京、甘肅、廣東、河北、河南、內蒙古、山東、陜西、山西、四川等10個省、自治區和直轄市，占藥品生產企業省份總數的38．46%。樣品的劑型主要為包衣或不包衣的水丸，復合膜袋包裝，規格為每袋6 g，共有52批次，占樣品總量的86．67%；濃縮丸的包裝為塑料瓶，每8丸相當于原藥材3 g，每瓶200丸，共有8批次，占樣品總量的13．33%。

1.3 采用標準

防風通圣丸（水丸）收載于2010年版《中國藥典》第一增補本[3]和 2015年版《中國藥典（一部）》[4]，濃縮丸收載于《衛生部藥品標準中藥成方制劑·第十五冊》（簡稱部頒標準）[5]。

2 檢驗結果與分析

2.1 抽驗結果

2．1．1 總體情況

對19家藥品生產企業的60批次防風通圣丸進行逐項檢驗。其中，8批次為濃縮丸，檢驗標準為部頒標準；其余52批次均為水丸，由于生產日期的原因，7批次按照2010年版《中國藥典》第一增補本檢驗，45批次按照2015年版《中國藥典（一部）》檢驗，但檢驗項目和標準規定均相同，樣品全檢率100．00%。60批次防風通圣丸檢驗結果均符合規定。

2．1．2 性狀

《中國藥典》規定：“為包衣或不包衣的水丸，丸芯顏色為淺棕色至黑褐色；味甘、咸、微苦。”52批次水丸中，9個生產企業23批次采用包衣工藝，9個生產企業29批次采用不包衣工藝；10批次丸芯為淺棕色，42批次均為黑褐色。8批次濃縮丸均為蘭州佛慈制藥股份有限公司生產，性狀與部頒標準規定一致，符合規定。

2．1．3 鑒別

《中國藥典》針對水丸采用顯微鑒別和薄層色譜鑒別，檢驗水丸中防風（顯微，5-O-甲基維斯阿米醇苷），荊芥穗、石膏、白芍、黃芩、甘草、白術、連翹（顯微），麻黃（顯微，麻黃、鹽酸麻黃堿），大黃（顯微，大黃），梔子（顯微，梔子苷）的投料，結果均符合規定。只是顯微特征尋找的難易程度和薄層色譜鑒別中斑點的清晰程度，不同生產企業間有差異，可能與粉碎的細度（影響顯微特征觀察的難易）和混合的均勻程度（影響薄層色譜鑒別中某一項鑒別斑點的清晰程度）有關。

部頒標準中針對濃縮丸采用顯微鑒別、理化鑒別和薄層色譜鑒別的方式，檢驗濃縮丸中防風、白芍、甘草、川芎（顯微），大黃（顯微，大黃、大黃酸），芒硝（理化）的投料，結果均符合規定。由于生產企業單一，故檢驗結果無顯著性差異。

2．1．4 檢查

水分：60批次防風通圣丸的水分檢查結果均符合規定（≤9．0%）。相同藥品生產企業不同批號樣品間的水分檢查結果趨于一致，顯示同一藥品生產企業防風通圣丸的生產工藝重復性較好。

重量差異/裝量差異：60批次防風通圣丸中，8批次是濃縮丸，重量差異檢查結果均符合規定（±8%）；52批次為水丸，規格為每袋6 g，裝量差異檢查結果均符合規定（±6%）。

溶散時限：60批次樣品中，8批次為濃縮丸，溶散時限檢查結果均不超過2 h，均符合規定；52批次為水丸，溶散時限檢查結果均不超過1 h，均符合規定。

微生物限度檢查：本次抽驗的防風通圣丸涉及生產廠家19個，所有廠家均按照要求提供了該品種的方法適用性試驗資料。經復核確認，均通過方法適用性試驗。60批次樣品中涉及2015年版《中國藥典（四部）》的有50批次，涉及2010年版《中國藥典（一部）》的樣品有10批次（生產日期在2015年12月1日前），60批次樣品檢驗結果均符合藥典規定，微生物污染控制良好。

2．1．5 含量測定（黃芩苷）

經檢驗，60批次樣品中，有52批次根據《中國藥典》規定進行了黃芩苷含量測定的檢驗，結果均符合標準規定。部分生產企業不同批號的藥品含量測定結果趨于一致，顯示其生產工藝的重復性較好。有少數批次藥品含量測定結果處于標準規定的邊緣，需要引起相關藥品生產、經營和使用單位的關注，切實控制好藥品原料的前處理、生產工藝流程、藥品運輸、存儲和保管等環節，以切實保證藥品的質量。詳見圖1。可見，在52批次防風通圣丸中，有36批次樣品黃芩苷的含量測定值為7．7 ～ 10．9 mg，約占總抽樣批次數的 69．23%；有 11 批次樣品黃芩苷的含量測定值為6．1～7．7 mg，約占總抽樣批次數的21．15%；52批次防風通圣丸樣品黃芩苷的含量均值為8．9 mg。

圖1 防風通圣丸的黃芩苷含量測定結果及分布情況

2.2探索性研究及分析

2．2．1 薄層色譜鑒別

甘草：從《中國藥典》及部頒標準處方中各味藥的比例來看，甘草在處方中占比僅次于滑石，且在全方中起和中緩急、調和藥性的作用。但標準中僅用顯微特征考察了甘草是否原粉投料，無法評價甘草的優劣及投料的多少。為此，對防風通圣丸中甘草的薄層色譜鑒別進行了深入研究[4]。取本品5 g，研細，加乙酸乙酯50 mL，超聲處理40 min，濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1 mL使溶解，作為供試品溶液。另取甘草對照藥材1 g，同法制成對照藥材溶液。再取甘草苷對照品，加甲醇制成每1 mL含1 mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法（通則0502）試驗，吸取上述3種溶液各10 μL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以乙酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水（15 ∶1 ∶1 ∶2）為展開劑，展開，晾干，噴以 5%香草醛硫酸溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰，在日光下檢視。供試品溶液色譜中，在與對照藥材溶液色譜相應位置上顯相同顏色的主斑點，在與對照品溶液色譜相應位置上，顯相同顏色的斑點。色譜圖見圖2。

桔梗：桔梗在防風通圣丸處方中起清熱瀉火解毒，以清肺胃之火的作用。按照處方中各味藥占比排序，桔梗與石膏、黃芩并列居第3位。但標準中卻沒有任何項目考察桔梗是否投料。為此，參考文獻[4]，對桔梗的薄層色譜鑒別方法進行了探索性研究。取本品15 g，研細，置250 mL錐形瓶中，加7%硫酸乙醇溶液-水（1∶3）的混合溶液40 mL，加玻璃珠或沸石數粒，加熱回流3 h，放冷，用布氏漏斗抽濾，藥渣用水洗滌3次，每次20mL，合并濾液，用三氯甲烷振搖提取2次，每次20 mL，合并三氯甲烷提取液，加水30 mL洗滌，棄去水洗液，三氯甲烷液用鋪有無水硫酸鈉的漏斗濾過，濾液蒸干，殘渣加甲醇1 mL使溶解，作為供試品溶液。另取桔梗對照藥材1 g，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法（通則0502）試驗，吸取上述兩種溶液各10 μL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-乙醚（1∶1）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰，在日光下檢視。供試品溶液色譜中，在與對照藥材溶液色譜相應位置上顯相同顏色的主斑點。色譜圖見圖3。

2.2.2 安全性檢查

圖2 甘草薄層色譜鑒別標準色譜圖

圖3 桔梗薄層色譜鑒別標準色譜圖

重金屬：增加安全性檢查指標是中藥標準提升的必然趨勢。防風通圣丸處方中，滑石、石膏、芒硝3味礦物藥占比分別為 21．8% ，7．3% ，3．6% ，其比例總和約占處方的1/3。其中，滑石在處方中占比居第1，石膏居第3。3種藥材及飲片質量標準中均有重金屬檢查限度的規定（滑石為40 mg/kg，石膏、芒硝分別為10 mg/kg）。在含有礦物類中藥的制劑中，也有重金屬的檢查，如黃連上清丸（處方中含石膏）重金屬限度為25 mg/kg。《中國藥典》和部頒標準均未收載防風通圣丸的重金屬限度檢查方法。為此，參考《中國藥典》中滑石、石膏、芒硝的重金屬檢查限度和黃連上清丸的重金屬檢查限度設計試驗。由于防風通圣丸處方中既有礦物類中藥，又有植物類中藥，故供試品不能按照《中國藥典》中滑石和石膏中供試品方法制備（直接溶解），而是參考《中國藥典》中黃連上清丸中供試品制備方法，將樣品完全灰化后進行檢查，故樣品制備的方法與黃連上清丸的供試品制備方法一致。取樣量為1 g。《中國藥典》（通則0821）重金屬檢查法[6]第二法中標準鉛溶液使用液的質量濃度為10 μg/mL，因此甲管標準鉛溶液的加入量為 1．0，2．5，4．0 mL，可以制成相當于 10，25，40 mg/kg的溶液，分別稱之為甲管1、甲管2、甲管3。分別將每批次供試品1 g制成的乙管比色溶液，與甲管1、甲管2、甲管3進行顯色比較，找出樣品（乙管）所在的限度范圍。同時，將每批次樣品用原子吸收的方法測定其鉛的含量，來驗證試驗結果范圍。檢查結果顯示，60批次樣品中有16批次檢查結果小于10 mg/kg，44批次檢查結果在 10～25 mg/kg。60批次樣品用原子吸收法測定其鉛的含量的結果見圖4。可見，60批次防風通圣丸中鉛的含量均低于該處方中甘草藥材含鉛量的規定限度（5 mg/kg）。重金屬檢查結果與原子吸收測定結果存在一定差異的原因可能為，供試品制成的乙管溶液中存在其他金屬離子，對溶液的顏色產生了干擾。綜合原子吸收測定結果和重金屬檢查結果，確定防風通圣丸中重金屬的限度為25 mg/kg。最終確定的檢查方法為，取本品15 g，研碎，取約1 g，精密稱定，照熾灼殘渣檢查法（通則0841）熾灼至完全灰化，取遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得超過25 mg/kg。

砷鹽：砷鹽的檢查是中藥中安全性檢查的又一指標。3種藥材及飲片質量標準中均有砷鹽檢查限度的規定（滑石、石膏分別為 2 mg/kg，芒硝為 10 mg/kg），而且黃連上清丸砷鹽檢查限度為2 mg/kg。砷鹽是有毒物質，故有必要增加防風通圣丸中砷鹽的檢查。由于防風通圣丸處方組成的原因，故供試品的制備方法與黃連上清丸的供試品制備方法一致，取樣量為1．0 g。《中國藥典》通則0822砷鹽檢查法[6]第一法中標準砷溶液取用量為2 mL，因此標準砷溶液的質量濃度分別為1 μg/mL，5 μg/mL，可制成相當于質量濃度 2 mg/kg，10 mg/kg的標準砷斑，分別稱之為標準砷斑1、標準砷斑2。分別將每批次供試品1．0 g制成的供試品砷斑，與標準砷斑1、標準砷斑2進行比較，找出樣品所在限度范圍。同時，將每批次樣品用原子吸收法測定其砷的含量，來驗證試驗結果范圍。檢查結果顯示，60批次防風通圣丸砷鹽的檢查結果均低于2 mg/kg。60批次樣品用原子吸收法測定其砷含量的結果見圖5。可見，60批次防風通圣丸中砷的含量均低于該處方中甘草藥材含砷量的規定限度（2 mg/kg）。砷鹽檢查結果與原子吸收測定結果基本一致。因此，確定防風通圣丸中砷鹽的限度為2 mg/kg。最終確定的檢查方法為，取本品15 g，研碎，過2號篩，取1．0 g，稱定質量，加無砷氫氧化鈣1 g，加少量水，攪勻，烘干，用小火緩緩熾灼至炭化，再在500～600℃熾灼至完全灰化（同時作空白，留做標準砷斑用），放冷，加鹽酸7 mL使溶解，再加水21 mL，依法檢查（通則0822第一法），含砷量不得超過2 mg/kg。

圖4 防風通圣丸中鉛的含量測定結果

圖5 防風通圣丸中砷鹽的含量測定結果

3 討論

3.1 總體評價

綜合上述分析，2017年評價性抽驗防風通圣丸的質量情況總體較好，所有抽樣均符合標準規定要求，但藥品質量分析和評價結果仍顯示出目前防風通圣丸質量方面存在一些共性問題，如各藥品生產企業間的生產工藝水平仍存在一定差距等。同時，檢驗中也發現了個別企業藥品質量存在一些問題，如生產過程中各藥材的混合不均勻導致同一生產廠家不同批號的含量測定結果差異較大。雖然標準中規定的“制法”較簡單，僅為粉碎、過篩、混勻，但各藥材的性質、質地不盡相同，粉碎和混合的順序會影響到處方中各藥材的比例和制丸過程中各藥材混合的均勻性。通過實地考察或電話調研等方式咨詢生產企業的生產工藝，發現先混合再粉碎，可保證原藥粉的均勻性，但需要考慮粉碎過程中的損耗；先粉碎再混合，可以保證混合時處方的比例不變，但在混合過程中需要注意均勻性。因此，此次藥品評價性抽驗在對防風通圣丸的質量現狀作出客觀評價的同時，也為今后相關藥品的監督管理提供了參考依據，對個別問題產品的生產企業還應繼續進行跟蹤抽驗并指導企業優化生產工藝，提高產品質量的穩定性。

3.2 對該品種現行標準的探討

本次抽驗中有52批次為水丸，涉及18個生產企業，在國家食品藥品監督管理總局數據庫申報的規格中，大多數按照藥典規格（每20丸重1 g）申報，也有生產企業規格寫成每袋6 g（承德天原藥業股份有限公司）。由于防風通圣丸水丸的用量是1次6 g，1日2次，且本次抽驗所檢樣品生產企業實際的包裝均為每袋裝6 g。按照《中國藥典》【制劑通則】中丸劑的規定：“單劑量包裝的丸劑檢查【裝量差異】”“凡進行【裝量差異】檢查的單劑量包裝丸劑，不再進行【重量差異】檢查”。在實際檢驗過程中，只檢查裝量差異，而不檢查重量差異，故標準中規定的【規格】“每20丸重1 g”形同虛設。建議《中國藥典》根據全國各生產企業的生產情況和患者的實際使用情況考慮修訂【規格】中的規定。

同時，綜合法定檢驗和探索性研究結果，發現目前已執行的藥品標準未能全面控制防風通圣丸的質量，應根據處方中各味藥的使用量、功效及在生產過程中難于控制質量的關鍵環節來優化質量標準。本次評價性抽驗通過探索性研究，增加了甘草、桔梗的薄層色譜鑒別，旨在更有效地控制防風通圣丸的質量，其他控制該藥品質量的檢測項目有待進一步研究。

《國家藥品安全“十二五”規劃》將開展藥品標準提高行動作為提高藥品質量、保障公眾用藥安全的重要工作。加強中藥礦物質藥中重金屬及有害元素的控制是提高藥品標準的一個重要方面。本次評價性抽驗中，應用理化檢查法和原子吸收法綜合確定了重金屬和砷鹽的檢查限度，旨在呼吁加強中藥的安全性檢查。建議增加重金屬和砷鹽的檢查，以更好地控制產品質量。

綜上所述，在評價性抽驗結果出來后，不應束之高閣，而應加強評價性抽驗結果的共享，建立順暢的溝通機制和渠道，將結果通報給被抽樣廠家，使他們看到自身產品的不足之處及存在的隱患[7]。畢竟，促進生產企業改進生產工藝、提高藥品的質量才是評價性抽驗所要達到的最終目標。