2型糖尿病患者骨鈣素水平及其與胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能相關(guān)性分析

鄭俊龍 孫榕婉 張娟 蔣升

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830000

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一種由于胰島細(xì)胞功能缺陷或胰島素作用障礙所致的以血糖代謝紊亂為特征的代謝性疾病。骨鈣素(osteocalcin，OC)是由成骨細(xì)胞合成和分泌的一種非特異性膠原骨基質(zhì)蛋白，既往多認(rèn)為骨鈣素是骨代謝的指標(biāo)。近年來研究發(fā)現(xiàn)骨鈣素還具有內(nèi)分泌功能，可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞增殖、增加胰島素分泌，改善組織對胰島素敏感性[1,2]。本研究旨在通過測定2型糖尿病患者血清骨鈣素水平，分析T2DM患者OC水平與胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究以新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科403名住院患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：T2DM診斷符合2010年《中國2型糖尿病防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用胰島素及胰島素促分泌劑(T2DM病程l0年以上者至少半年未應(yīng)用)，合并肝、腎功能損傷、自身免疫性疾病、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、惡性腫瘤、骨骼系統(tǒng)疾病及服用影響骨代謝的藥物(雙膦酸鹽、降鈣素、性激素、骨化醇等)、其他內(nèi)分泌疾病者。根據(jù)研究對象骨鈣素中位數(shù)水平分為低骨鈣素組(OL組，n=201)和高骨鈣素組(OH組，n=202)。

1.2 研究方法

詳細(xì)詢問患者一般資料，對患者進(jìn)行體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，研究對象均空腹8 h以上，于次日清晨抽取空腹靜脈血后口服75 g無水葡萄糖行葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)，測定其空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、2小時(shí)血糖(2-hours blood glucose，2hBG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)、2小時(shí)胰島素(2-hours Insulin，2hINS)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、骨鈣素(osteocalcin，OC)、鈣(calcium，Ca)、鎂(magnesium，Mg)、磷(phosphorus,P)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)、25羥維生素D(25-hydroxyvitamin D，25(OH) D)等生化指標(biāo)。根據(jù)檢測結(jié)果計(jì)算出體重指數(shù)(BMI=體重/身高2)、胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β=FINS×20/FBG-3.5)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR=FINS×FBG/22.5)。將研究對象分別按年齡、性別、BMI、OC水平分組比較上述指標(biāo)的差異，分析OC與血糖指標(biāo)的相關(guān)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 不同年齡組患者的骨代謝指標(biāo)情況

納入的研究對象平均年齡為(53.2±12.2)歲，按年齡將其分為青年組(18～44歲)、中年組(45～59歲)、老年組(≥60歲)，比較不同年齡組患者骨代謝指標(biāo)情況，結(jié)果顯示不同年齡組患者的Ca水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.865，P=0.022)，兩兩比較結(jié)果顯示青年組的Ca水平高于老年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。不同年齡組患者的Mg、P、25(OH)D、PTH、OC水平差異經(jīng)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 不同年齡組患者的骨代謝指標(biāo)比較Table 1 Bone metabolic markers were compared in different age groups

注：與青年組比較，*P<0.05

2.2 不同性別組患者的骨代謝指標(biāo)

本研究共納入研究對象403人，其中男性255人，女性148人，比較不同性別組患者骨代謝指標(biāo)情況，結(jié)果顯示女性組患者的OC(Z=4.596，P<0.001)、PTH(Z=3.150，P=0.002)、P(t=5.258，P<0.001)水平高于男性組患者(P<0.05)。男性組患者的25(OH)D水平高于女性組患者(Z=3.196，P=0.001)。不同性別組患者的Ca、Mg水平差異經(jīng)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 不同性別組患者的骨代謝指標(biāo)比較Table 2 Bone metabolic markers were compared in different gender groups

2.3 不同BMI組患者的骨代謝指標(biāo)情況

根據(jù)研究對象的體重指數(shù)，將其分為正常體重組(BMI 18. 5 ～ 23. 9 kg/ m2)、超重組(BMI 24. 0 ～27. 9 kg/ m2)、肥胖組(BMI≥28.0 kg/ m2)，比較不同BMI組患者骨代謝指標(biāo)情況，結(jié)果顯示不同BMI組患者的25(OH)D差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=13.132，P=0.001)，兩兩比較結(jié)果顯示肥胖組患者的25(OH)D水平低于超重組和正常體重組(P<0.05)；不同BMI組患者的OC差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=8.169，P=0.017)，兩兩比較顯示超重組的OC水平低于正常體重組(P<0.05)。不同BMI組患者的Ca、Mg、P、PTH間的水平差異經(jīng)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 不同BMI組患者的骨代謝指標(biāo)比較Table 3 Bone metabolic markers were compared in different BMI groups

注：與正常體重比較，*P<0.05；與超重比較，#P<0.05

2.4 不同OC水平組患者的血糖相關(guān)指標(biāo)情況

根據(jù)研究對象OC中位數(shù)水平將其分為OL組(n=201)和OH組(n=202)，OL組與OH組患者的血糖相關(guān)指標(biāo)比較結(jié)果顯示，OL組患者的HbA1c(t=4.479，P<0.001)、FBG(Z=3.579，P<0.001)、2hBG(Z=4.413，P<0.001)水平高于OH組(P<0.05)；OL組患者的2hINS(Z=3.482，P<0.001)、HOMA-β(Z=2.397，P=0.017)低于OH組(P<0.05)。兩組患者的FINS和HOMA-IR水平差異經(jīng)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 OL組與OH組患者的血糖相關(guān)指標(biāo)比較Table 4 Indexes related to blood glucose were compared in OL group and OH group

2.5 OC水平與血糖相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

分析研究對象OC水平與血糖指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果提示OC水平與2hINS(r=0.152)和HOMA-β(r=0.121)呈正相關(guān)(P<0.05)，OC水平與HbA1c(r=-0.244)、FBG(r=-0.176)、2hBG(r=-0.241)呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)，OC與FINS和HOMA-IR間的相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 OC水平與血糖相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性Table 5 The correlation between OC level and the indexes related to blood glucose

3 討論

OC作為骨細(xì)胞外基質(zhì)的重要成分，現(xiàn)已被廣泛視為反映骨代謝的特異性標(biāo)志物。目前研究對OC的生理作用提出新的觀點(diǎn)：OC可參與能量代謝，在糖代謝中起一定作用[3]。OC影響糖代謝的機(jī)制尚不明確，既往研究結(jié)果提示OC可通過直接作用于胰島細(xì)胞或通過脂聯(lián)素途徑影響血糖代謝[2,4]。

分析T2DM患者的代謝指標(biāo)水平可對疾病的預(yù)防、治療、預(yù)后評估及并發(fā)癥防治起到良好的預(yù)警作用。本研究從不同方面分析T2DM患者的代謝指標(biāo)情況，旨在從多方面分析T2DM患者的代謝情況。不同年齡組分析結(jié)果提示青年組的Ca水平高于老年組，可能因T2DM患者高血糖狀態(tài)引起滲透性利尿，同時(shí)高血糖對鈣在腎小管的重吸收產(chǎn)生抑制效應(yīng)，尿鈣增多，血鈣降低；老年T2DM患者可有不同程度的腎功能減退，導(dǎo)致1,25-(OH)2D3生成減少，血鈣降低；T2DM患者胰島素分泌減少，合成骨蛋白減少，骨生成障礙，血鈣減低[5]。不同性別組患者分析結(jié)果提示女性患者的OC、PTH、P水平高于男性患者，本研究中研究對象平均年齡為(53.2±12.2)歲，部分女性處于絕經(jīng)期，因女性激素水平下降，骨質(zhì)疏松發(fā)生率增加，而絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松為高轉(zhuǎn)化型，因此OC水平高于男性患者；雌激素水平下降可刺激甲狀旁腺激素分泌[6]，故甲狀旁腺激素升高；又因女性患者OC水平高于男性，提示女性患者骨轉(zhuǎn)換相對男性患者活躍，導(dǎo)致P水平升高。男性患者的25(OH)D水平高于女性患者，因維生素D主要由皮膚經(jīng)光照后產(chǎn)生, 既往研究發(fā)現(xiàn)夏秋季節(jié)就診患者其25(OH)D水平高于冬春季節(jié)就診患者[7]，因此男性患者25(OH)D水平高于女性患者或與本地區(qū)女性民族衣著風(fēng)俗習(xí)慣導(dǎo)致皮膚光照時(shí)間短，25(OH)D合成少有關(guān)。另在對T2DM患者的研究中發(fā)現(xiàn)，25(OH)D水平的變化與PTH水平呈負(fù)相關(guān)，或與維生素D參與維持骨骼發(fā)育有關(guān)[8]，本研究提示女性患者PTH水平較男性患者高，故可導(dǎo)致女性患者的25(OH)D水平低于男性患者。不同BMI組患者分析結(jié)果顯示,肥胖組患者的25(OH)D水平低于超重和正常體重的患者,這可能與維生素D缺乏促進(jìn)脂質(zhì)沉積有關(guān)。當(dāng)體內(nèi)缺乏維生素D時(shí)，甲狀旁腺激素水平和腎臟1-α羥化酶活性增高，機(jī)體轉(zhuǎn)化1,25-(OH)2D3能力增強(qiáng)，促進(jìn)脂質(zhì)形成，同時(shí)激活磷酸二脂酶，兒茶酚胺的脂解作用下降[9]。超重組的OC水平低于正常體重組，與盛彤等[10]研究結(jié)果一致，提示血清OC可能參與機(jī)體脂質(zhì)代謝[11]。

本研究將OC按其中位數(shù)水平分為OL組和OH組，分析兩組患者的血糖相關(guān)指標(biāo)顯示，OL組患者的HbA1c、FBG、2hBG水平高于OH組，OL組患者的2hFINS、HOMA-β低于OH組，相關(guān)分析結(jié)果顯示OC水平與2hFINS、HOMA-β呈正相關(guān), OC與HbA1c、FBG呈負(fù)相關(guān)，與梁園芳等[12]研究結(jié)果一致。由此可見T2DM患者OC水平越高，其胰島細(xì)胞功能狀態(tài)相對越好，胰島素分泌量相對越多，而其FBG、2hBG、HbA1c水平相對越低，患者血糖更容易控制，提示OC有增加胰島β細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖作用。

綜上所述，本地區(qū)T2DM患者尤其是女性、超重、肥胖及老人患者尤其需檢測血清Ca、25(OH)D等骨代謝指標(biāo)，及時(shí)改善生活習(xí)慣及對癥補(bǔ)充治療干預(yù)，避免出現(xiàn)脂代謝紊亂、骨量減少、骨質(zhì)疏松，甚至骨折風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)上述研究結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，T2DM患者血清骨鈣素與血糖相關(guān)性可能會(huì)成為評價(jià)糖尿病患者血糖控制水平及胰島β細(xì)胞功能指標(biāo)之一，亦可能成為T2DM患者預(yù)防及治療的熱點(diǎn)。