補腎養血湯聯合雌孕激素序貫對卵巢儲備功能低下血清性激素水平變化的影響

趙粉琴，徐世倩，袁愛倩，李娜娜，武創新，邊麗萍

(甘肅中醫藥大學中西醫結合學院，甘肅 蘭州 730000)

卵巢儲備功能低下 (Dimin-ishedovarianreserve，DOR)是指月經推后、量少，甚至閉經，不同程度影響卵泡發育，目前沒有統一的標準，最有意義的檢查就是FSH>10mIU/mL，雌二醇E2<20 pmol/L，此種情況在不孕婦女中甚為多見，發生率可達27.0%，尤其是二胎政策實施以后，對于偏大齡婦女(指35歲以上)出現卵巢功能下降，卵巢發育不良是導致不孕的一個重要原因[1]，也是IVF-ET反復促排卵失敗的主要原因。本研究通過補腎促排卵湯聯合HRT對下丘腦-垂體-卵巢軸的調控，探討二者連用改善卵巢功能，促進卵泡發育的作用機理，為其臨床應用提供科學依據。

1 資料及方法

1.1 一般資料

2014年2月—2017年5月，收集來我院門診就診的卵巢儲備功能下降患者64例，年齡25～30歲18人，30～35歲35人，35歲以上11人，1年不孕者12人，3年不孕者42人，3年以上者10人，排除輸卵管和精液質量原因，月經量少，直至月經后期4～16個月，排除激素使用的禁忌癥，檢查肝腎功能無異常，隨機分成西藥組28例，中西醫聯合組36例。卵巢儲備功能下降診斷：參照[2]POF的診斷標準，即：①臨床表現:40歲以前出現3個月以上的閉經，多伴有潮熱、心煩、失眠；②激素水平測定：卵泡刺激素FSH>10 mIU/mL，雌二醇E2<20 pmol/L，黃體生成素LH>正常或升高。

1.2 治療方法

①西藥組：單純HRT：戊酸雌二醇1～4 mg，每日1次，21 d，對于有月經的月經周期第5天開始，停經患者，B超提示子宮內膜厚度在6 mm以下的，到第16天加用黃體酮膠囊100 mg，每日1次，共用藥21 d；②中西醫組西藥聯合中藥:其中補腎養血湯藥物組成及劑量：熟地黃24 g，生地黃20 g，炒山藥15 g，枸杞子15 g，肉蓯蓉20 g，菟絲子10 g，鹿角膠10 g(烊化)，黃芪30 g，西洋參10 g(另燉)，丹參18 g，地骨皮24 g，麥冬15 g。隨癥加減，失眠者加酸棗仁20 g，合歡皮15 g，夜交藤30 g；納差者加砂仁9 g，陳皮9 g，炒雞內金15 g；手腳熱者加用知母18 g，牡丹皮12 g，鉤藤18 g；經前加當歸15 g，赤芍15 g，川芎10 g，活血化瘀。兩組都連用3個周期，每個周期28 d，為1個療程。此后依據癥狀連用烏雞白鳳丸和左歸丸進行周期調理。治療3個周期后監測,FSH<10 mIU/mL以下者,月經周期第5天起給予萊曲唑2.5 mg,每日1次，連用5 d，月經周期第11天監測卵泡發育情況，成熟者指導妊娠。

1.3 監測指標

①血清性激素水平：所有患者均于治療前、治療3周期結束后測定基礎卵巢功能測定(月經周期第2～5天)，抽取肘靜脈血5 mL，測血清性激素水平。②卵泡發育情況和子宮內膜厚度監測治療前和治療3周期結束后，在月經周期的第5天和第10～14天(必要時依據卵泡發育情況調整時間)B超監測卵泡發育情況和子宮內膜厚度。排卵征象：優勢卵泡塌陷，體積縮小，輪廓清晰的卵泡無回聲區消失，盆腔內見少量積液。

1.4 統計分析

2 結果

2.1 兩組患者治療前及治療后性激素水平變化的比較

中西藥組治療后血中FSH、LH、FSH/LH水平較治療前降低(P<0.05)，而E2無明顯變化(P>0.05)；西藥組治療后血清FSH、LH、FSH/LH水平較治療前降低(P<0.05)，但西藥和中西藥治療組比較FSH和FSH/LH下降更顯著(P<0.05)。結果見表1。

表1 治療前后血清激素水平的比較

注：與治療前比較，＊＊P<0.01,＊P<0.05

2.2 兩組患者治療前后初級、優勢卵泡數及排卵日子宮內膜厚度的變化的比較

中西藥組治療前后均有顯著性差異(P<0.01)，而西藥組治療前后無差異；排卵日子宮內膜厚度中西藥組明顯改善(P<0.05)，西藥組改善不明顯(P<0.05)。結果見表2。

表2 治療后卵泡發育情況比較

注：與治療前比較，＊＊P<0.01,＊P<0.05。初級卵泡指月經周期第5天監測的卵泡數量(卵泡直徑6～8 mm)；優勢卵泡指卵泡直徑在16 mm以上的卵泡數量；妊娠率計算是指自然或用促排卵藥治療3個周期以后的妊娠率

3 討論

文獻報道35歲以上的婦女卵巢功能明顯低于30歲以下的婦女，40歲以上的婦女卵巢功能更差[3]。高齡影響卵泡的數量及質量，隨著年齡增加，染色體異常增多，卵巢間質細胞功能老化、微環境失衡等均影響卵巢中卵泡的發育[4]，再加之免疫因素、醫源性因素、心理因素、環境因素和感染因素等引起。尤其是現代社會的快節奏生活模式、長期熬夜以及情緒異常波動都可以使體內的免疫活性物質分泌減少，對下丘腦-垂體-卵巢軸造成刺激干擾，特別對某些女性卵巢軸功能脆弱的導致卵巢分泌激素紊亂，影響卵泡發育成熟。

對于卵巢儲備功能下降的預測，Mukherjee S等[5]認為，FSH/LH>3.6提示卵巢儲備功能下降，亦有作者認為該比值大于2即是DOR的早期表現。大部分文獻研究多對比治療前后 FSH、LH、E2及FSH/LH的變化，我們的臨床觀察FSH/LH>1.5就可以診斷DOR。

中醫學認為月經的產生主要與“腎-天癸-沖任-胞宮”生殖軸的功能相關。腎藏精系胞，主生殖。卵巢功能下降主要與精血不足、陰陽失調以及臟腑功能不足有關，本研究采用自擬補腎養血中藥，來源于左歸丸的劃裁，其中方中熟地黃、枸杞子、菟絲子、肉蓯蓉、鹿角膠是左歸丸的主要成分有補血滋陰，益精填髓；另加黃芪、西洋參大補元氣，滋陰養血；山藥健脾和中，地骨皮和麥冬清熱滋陰，丹參清熱除煩，活血，達到滋補腎陰、養血養陰的主要作用。現代臨床藥理研究表明[6-7]補腎藥物能激活下丘腦-垂體-卵巢軸的調控作用，改善卵巢內分泌環境，利于卵泡發育。而且對于不孕癥患者，心煩氣躁，抑郁傷肝，導致肝火旺盛血少，在補腎養血藥中配合大隊滋陰養血藥物，明顯改善患者的情緒和精神狀態，也有利于卵泡發育。

本研究表明，治療前兩組患者的FSH分別是(41.87±23.26)mIU/mL和(40.40±21.96)mIU/mL通過3個周期調理，FSH下降至(8.67±2.94)mIU/mL和(9.73±3.03)mIU/mL，FSH/LH由2.512降至1.10，有文獻報道FSH/LH是預測卵巢功能早衰的主要標志之一。之后3個月內中藥調理和促排卵藥物的使用，卵泡發育18～20 mm者35人，其中自然懷孕25人。治愈率達到69.40%。本作者推薦使用HRT，體外補充雌激素，抑制卵巢功能，讓其處于休息整頓階段，“養精蓄銳”，通過負反饋抑制垂體分泌促性腺激素，利于休眠狀態的卵泡發育。同時補腎養血藥補充足夠的營養利于卵泡發育，等到卵泡修養結束，卵泡自然會發育成熟，達到妊娠條件，懷孕。本人的經驗FSH在10～30 mIU/mL之間，建議使用戊酸雌二醇1 mg，1日1次，FSH在30～60 mIU/mL之間，建議使用戊酸雌二醇2～3 mg，FSH在60 mIU/mL以上，建議使用戊酸雌二醇4 mg，1日1次，每個周期21 d，連續使用3個周期在評價卵巢功能，在FSH在10 mIU/mL以下，才可以使用促排卵藥物，促進卵泡發育，同時也可以長期使用烏雞白鳳丸和左歸丸調理。雖然目前促排卵作為卵泡發育不良治療的主要手段，但是卵泡發育成熟后，子宮內膜薄，內膜容受性差，影響胚胎著床，導致胚胎停孕或生化妊娠，前期的研究表明[8]補腎養血湯能增加子宮內膜容受性，促進子宮內膜的血供，利于胚胎著床發育。

卵巢功能減退與諸多因素有關，臨床觀察發現對于卵巢儲備功能下降的患者，HRT 3個周期后應該及早促排卵懷孕，如果之后時間過長卵巢功能的下降是不可避免的。同時中西醫聯合治療可以很好的控制卵巢衰退，停藥后不容易復發，可以達到一勞永逸的目的。