A型肉毒毒素防治病理性瘢痕的研究進展

楊欣欣 吳信峰

[摘要]A型肉毒毒素（BTX-A）最早應用于眼部肌肉痙攣，發現具有舒展皮膚去除皺紋的功效，目前廣泛用于面部年輕化及一些皮膚病的治療。病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，目前還沒有滿意的治療方法，影響患者容貌美觀并造成極大的心理困擾，嚴重者可影響機體的功能和日常生活。經體外和臨床研究證明，BTX-A用于病理性瘢痕安全、有效，在預防和早期治療方面有明顯的優勢。本文就近年來BTX-A作用于病理性瘢痕的相關機制和臨床研究綜述如下。

[關鍵詞]A型肉毒毒素；病理性瘢痕；防治；減張；綜合治療

[中圖分類號]R619+.6 [文獻標志碼]A [文章編號]1008-6455（2018）05-0150-03

Progress of Botulinum Toxin Type A on Pathological Scar

YANG Xin-xin， WU Xin-feng

（Department of Plastic Surgery，Hospital for Skin Diseases，Chinese Academy of Medical Sciences， Peking Union

Medical College，Nanjing 210042，Jiangsu，China）

Abstract： Botulinum toxin type A （ BTX-A） was first used in the treatment of ocular muscle spasm and found to have the effect of stretching the skin to remove wrinkles. Currently， BTX-A is widely used in the treatment of facial rejuvenation and some dermatological diseases.Pathological scar，including hypertrophic scars and keloids， causes great trouble to the patient's appearance and psychology， severe cases can affect the body's function and daily life. BTX-A has been used in vitro and in clinical studies for pathologic scars and has obvious advantages in prevention and early treatment. It has been proven to be safe and effective. In this paper，mechanism of BTX-A on the pathological scar and clinical studies are reviewed.

Key words： Botulinum toxin type A； pathological scar； prevention and treatment； relaxation incision； combined treatment

病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，除影響容貌美觀外，還會導致不同程度的運動功能障礙，出現局部的疼痛瘙癢癥狀，給患者帶來極大的生理和心理負擔。BTX-A是一種神經毒素，近年研究發現其對病理性瘢痕治療有效，同時應用于術后傷口可以預防病理性瘢痕的產生，本文就目前BTX-A防治病理性瘢痕的相關研究綜述如下。

1 A型肉毒毒素的作用機制

BTX-A最重要的作用機制是使肌肉組織麻痹，當BTX-A注射至肌肉組織內，作用在膽堿能運動神經元的神經末梢，抑制鈣離子介導的乙酰膽堿的釋放，從而導致肌肉麻痹。肌肉張力是瘢痕形成的主要因素之一，設法減輕張力能有效預防瘢痕的生成[1]。這個想法最初在Gassner等[2]的研究中得到證實，該研究將BTX-A（每2cm傷口長度注射15U）在傷口閉合后的24h內注射到傷口周圍的肌肉組織中，發現BTX-A可以促進傷口愈合，減少瘢痕形成。隨后BTX-A有效治療病理性瘢痕的假設在體外細胞和實驗動物模型中都得到證實。一方面，BTX-A通過抑制細胞周期延緩成纖維細胞生長，從而抑制增生性瘢痕的發展[3]，研究發現，在兔子模型中未經BTX-A處理的大多數成纖維細胞主要處于細胞周期的G2～M期，而經過BTX-A處理的成纖維細胞大多處于G0～G1期，同時BTX-A還減少了瘢痕Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成[4]；另一方面，BTX-A能降低轉化生長因子β1（TGF-β1）的生成，從而抑制成纖維細胞的生長及瘢痕增生，同時，BTX-A還以劑量依賴的方式抑制成纖維細胞增殖，BTX-A濃度越高，TGF-β1的濃度越小[5]。此外，BTX-A還可以在傷口愈合期間減少炎性細胞的浸潤，減少纖維化的形成[6]。BTX-A還可以抑制皮脂腺的分泌，減少皮脂產生[7]，皮脂腺分泌過剩常會誘導痤瘡和毛囊炎的發生，及時控制皮脂腺分泌，對因痤瘡和毛囊炎引起的瘢痕可起到很好的預防作用。病理性瘢痕中較難治療的瘢痕疙瘩，因過量增生的膠原纖維壓迫皮膚小神經纖維，常會造成患者嚴重的痛癢不適，產生痛癢癥狀的原因主要是感覺神經肽P物質（SP）釋放，將沖動傳向中樞從而產生痛覺。瘢痕疙瘩中P物質明顯增多是產生痛癢的原因，而BTX-A作用于神經末梢和神經元，破壞經囊泡傳導疼痛介質的運輸途徑，從而阻止疼痛介質的釋放，減少痛癢感覺的產生[8-9]。

2 A型肉毒毒素在病理性瘢痕中的應用

BTX-A較早用于面部的瘢痕切除術后，Wilson[10]報道40例面部瘢痕患者進行瘢痕切除術后，在切口附近的肌肉注射BTX-A，每厘米切口長度注射1.5U，隨訪12～16個月，90%的患者較之前得到改善。Elhefnawy[11]報道了20例增生性瘢痕患者，病灶內注射BTX-A 2.5U/cm?，每月1次，共3次，隨訪6個月，病灶的色澤、硬度和患者的瘙癢癥狀都較前得到明顯改善。劉斌等[12]對80例增生性瘢痕患者進行研究，隨機分為兩組，每2周注射1次，共5次，隨訪半年，BTX-A組總有效率為95%，高于注射曲安奈德組的75%，尤其在痛癢癥狀方面有較好緩解，同時，BTX-A組復發率低于曲安奈德組。目前，瘢痕疙瘩內注射BTX-A的體外研究證據還不是很確切，但臨床上很多學者嘗試用BTX-A治療瘢痕疙瘩大多取得了不錯的療效。Xiao和Zhang[13]在12例瘢痕疙瘩患者中進行瘢痕疙瘩內BTX-A注射，每處70～140U，3個月1次，共3次，經過1年隨訪，沒有失敗的病例。Robinson等[14]在12例使用其他治療方式未見明顯效果的瘢痕疙瘩患者中注射BTX-A，每處瘢痕疙瘩20～100U，平均11個月重復注射，除2例患者復發外，其余均取得了很好療效。Shaarawy等[15]將24例瘢痕疙瘩患者分為兩組，注射曲安奈德組每4周注射1次，共治療6次；注射BTX-A組每8周1次，共治療3次，隨后7個月的隨訪發現，注射BTX-A組的患者疼痛瘙癢癥狀緩解較注射曲安奈德組明顯，客觀評分（瘢痕疙瘩皮損的高度和色澤）兩組緩解率無明顯差別，而注射曲安奈德組中有3例患者出現皮膚萎縮和毛細血管擴張等不良反應。張瓊玲等[16]將100例痛癢癥狀明顯的瘢痕疙瘩患者分為對照組和觀察組，對照組注射得寶松（復方倍他米松注射液），觀察組注射BTX-A，視覺模擬評量表（VAS）評估患者治療前后痛癢癥狀的變化，注射BTX-A組的瘢痕疙瘩患者痛癢緩解較注射得寶松組明顯，差異具有統計學意義（P<0.05）。

3 A型肉毒毒素聯合其他方式治療病理性瘢痕

Chen等[17]對小鼠采用增生性瘢痕的建模，將小鼠分為四組，A組（無藥物組），B組（單獨使用曲安奈德組），C組（單獨使用BTX-A組），D組（曲安奈德和BTX-A聯合應用組）。研究發現，曲安奈德和BTX-A聯合組較其余組的瘢痕緩解率和成纖維細胞的抑制率高并且有明顯的差異，同時研究發現，聯合組使用的曲安奈德和BTX-A的劑量比單獨應用的劑量小，這樣可以減少單獨使用的副作用。周明偉等[18]報道了58例瘢痕疙瘩患者，聯合BTX-A和得寶松組的患者在大體觀察、痛癢程度評分、皮損厚度方面都優于單獨注射得寶松組。劉文閣等[19]報道了20例采用BTX-A和透明質酸酶聯合治療瘢痕疙瘩的方式，隨訪3個月～3年，療效確切。Wilson[20]報道了80例瘢痕疙瘩患者進行瘢痕疙瘩切除的術后第9天，在切口處注射5-氟尿嘧啶（5-FU）和BTX-A，隨訪17～24個月，復發率只有3.75%。李靜和吳信峰[21]對25例瘢痕疙瘩在胸背部等張力較大部位的患者進行手術，術中采用膨脹麻醉吸脂術，術后縫合后即刻予BTX-A注射于切口兩側，注射點與切口邊緣和注射點兩點間分別間隔1cm，每點注射5U，注射總量<100U。隨訪10個月后，治愈20例，治愈率達80%。

4 A型肉毒毒素的使用方法

目前，BTX-A在瘢痕疙瘩的具體治療方面還沒有統一的標準。術后切口附近注射BTX-A的時間，一般常在術后即刻或24h內進行注射，因為瘢痕在傷口愈合過程中約10d開始增生，而BTX-A注射到肌肉中完全起效在10d左右，因此，傷口縫合后即刻或24h內注射BTX-A，能有效防止瘢痕增生[21]。注射劑量是根據切口長度和部位決定的，面部切口處注射一般多在額頭，盡量避免肌肉癱瘓造成肌肉功能喪失。相較于額頭部BTX-A的注射可達到20～60U以上，面下方如口周部位的傷口注射，為了防止口周肌肉功能喪失，則只需很小的劑量1～5U[22-23]。大多數學者認為每個注射點注射1.25～5U便可麻痹肌肉和周圍區域[22]。病理性瘢痕內BTX-A注射，國內學者多根據瘢痕大小決定注射劑量，間隔1cm分點注射，每點注射4～5U，總量不超過100U，一般每3個月可重復1次，一般進行瘢痕疙瘩內BTX-A的注射多用于較小的瘢痕疙瘩，面積<15cm?，較大面積的瘢痕疙瘩建議手術切除后切口附近注射BTX-A[13，18-19]。關于BTX-A進一步的具體使用，還需要臨床上更深入的研究總結。

5 A型肉毒毒素應用的安全性

BTX-A的應用在安全性方面是被證實的，Gassner等[2]向16例額頭部位術后的患者24h內傷口附近的肌肉注射BTX-A，隨訪6個月后，無1例出現上瞼下垂等不良反應。Chang等[24]研究發現，30例行唇部瘢痕修復手術的患者，術后縫合后立即注射BTX-A，隨訪6個月，無不良反應發生。Ziade等[25]在術后72h內向11例面部縫合的切口周圍注射BTX-A，除了1例患者面部表情肌出現不對稱外（通過BTX-A注射相應肌肉得到改善），其余無不良反應發生。同時，BTX-A不能通過血腦屏障，目前沒有致畸的報道。BTX-A注射可能會出現瘀斑和頭痛等不良反應，但在患者可接受的范圍，因此在面部注射時應把握注射的劑量，尤其注意防止上瞼下垂等不良癥狀的發生[22]。

6 爭議

BTX-A在體外增生性瘢痕的研究多得到證實，但BTX-A是否在瘢痕疙瘩中抑制成纖維細胞的研究一直存在爭議。Gauglitz等[26]對4例瘢痕疙瘩患者進行BTX-A注射，治療6個月癥狀無明顯改善，并在體外研究發現瘢痕疙瘩細胞在使用BTX-A后TGF-β1沒有明顯變化。Haubner等[27]進行瘢痕疙瘩細胞體外研究發現，BTX-A是促進成纖維細胞增長的因素，沒有減少的證據。而Wang等[28]和楊艷清等[29]在人瘢痕疙瘩細胞的體外研究中發現BTX-A對成纖維細胞的減少有統計學意義。上述研究結果的矛盾還無法明確原因，可能由于瘢痕形成的機制復雜和研究條件的差別導致了不同的研究結果。同時，在臨床研究中，樣本的數量、隨訪的時間和療效的評估標準也可能造成結果的差異。對于病理性瘢痕中難以治療的瘢痕疙瘩，單一的治療方式往往很難起到很好的效果，對于較大的瘢痕疙瘩，通常手術切除，而術后若張力過大，會導致炎癥加重，細胞外基質如膠原纖維過度增生，這些因素常導致瘢痕疙瘩的再次復發[30]。當然，手術采用減張縫合方式是關鍵而必不可少的，而術后即刻的BTX-A注射能起到很好的輔助作用，將張力進一步減至最小以防止瘢痕疙瘩的復發。目前的臨床研究中，隨訪時間仍較短，同時效果評估標準不統一，因此結果的反應上可能仍存在不足。

7 小結

綜上，防治病理性瘢痕并不是單一的方式可以解決的，臨床上往往需要多種治療方式聯合進行，如手術切除加放療、加壓治療、糖皮質激素注射等，而BTX-A在術后早期使用并聯合其他治療方式，能很好地預防病理性瘢痕的復發，同時在病理性瘢痕內注射，對患者痛癢癥狀有很好的緩解作用。對于今后BTX-A在病理性瘢痕中的應用研究，我們還需要更長時間的隨訪，更多的臨床病例總結和進一步統一評估標準以明確療效，并探索更加有效的防治病理性瘢痕的方法。

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[收稿日期]2018-01-22 [修回日期]2018-03-20

編輯/李陽利