慢性阻塞性肺疾病患者合并周圍神經病變情況及臨床意義研究

劉賢兵，李芳，陳曉萍

本研究背景：

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種全身性疾病，早在20世紀80年代就有學者提出COPD容易并發周圍神經病變，但是并未引起重視。隨著對COPD認識的深入、肌電圖檢查的普及，臨床上發現更多COPD患者合并周圍神經病變，特別是重度COPD患者。COPD合并周圍神經病變對患者的危害巨大，且早期常無癥狀，當癥狀明顯并出現肌無力或肌肉萎縮時，患者已經到達疾病終末期（呼吸肌疲勞、呼吸衰竭）。本研究重點探討COPD合并周圍神經病變的發病情況，同時觀察營養神經干預治療是否可改善患者的預后。

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種破壞性的慢性氣道炎癥性疾病，其特點為不可逆性的氣流受限和病情進行性加重，具有高患病率、致殘率及病死率的特點，嚴重影響人類身體健康，到2030年其將成為全世界第3大致死性疾病，死亡人數將接近全球死亡總數的8.5%，世界經濟負擔位居第5位［1］。COPD也是全身性疾病，能引起代謝異常、心血管疾病、肌萎縮、營養不良、貧血、骨質疏松、腫瘤及焦慮抑郁等［2-3］。由此可見COPD對機體的損害是巨大的。隨著對疾病的認識，越來越多的COPD患者被發現合并周圍神經病變，特別是重度COPD患者［4］。本研究立足于該理論依據，探討COPD患者周圍神經病變發病情況，營養神經干預是否可改善預后，為下一步研究提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年6月—2016年6月衢州市人民醫院就診的COPD患者120例為研究對象，其中男60例，女60例；年齡55～80歲，平均年齡（65.6±6.7）歲；病程8～22年，平均病程（15.4±4.0）年；吸煙80例。納入標準：（1）符合2007年中華醫學會呼吸病學分會COPD學組修訂的COPD診治指南的診斷標準［5］；（2）排除支氣管哮喘、肺結核、支氣管擴張、肺癌等其他慢性肺部疾病及嚴重并發癥；（3）既往體健，無急慢性肝病、高血壓、尿毒癥、甲狀腺功能減退癥、糖尿病、中樞及周圍神經病變、胃腸道疾病及心臟病等病史，無長期使用引起多發性神經病變的相關藥物；（4）年齡≥55歲且≤80歲；（5）患者同意入組，并簽署知情同意書，能配合進行5次隨訪（為期12個月）?；颊呔鶃碜葬橹莸貐^，無明顯地域差異。為排除氣候對研究的影響，隨訪時間為12個月。

1.2 方法 記錄患者性別、年齡、病程、吸煙情況。1.2.1 肌電圖檢查 采用肌電圖儀（廣州維迪醫療器械有限公司，KP-W.NET型）測定雙側正中神經、尺神經、腓總神經、脛神經感覺神經傳導速度（SNCV）、運動神經傳導速度（MNCV），肌電圖檢查由本院肌電圖室完成。根據檢查結果分為周圍神經病變組（72例）及無周圍神經病變組（48例）。

1.2.2 COPD周圍神經病變診斷標準 因COPD周圍神經病變在發病機制上與糖尿病周圍神經病變（DPN）有一定的相似之處，故本研究診斷標準參考DPN［6］。必備條件為必要符合以下兩條：（1）確診為COPD；（2）排除其他病變或藥物對周圍神經的損傷。診斷標準為符合以下3條中的兩條：（1）存在因COPD引起的臨床癥狀（如雙側、趾尖或足底及肢體麻木、疼痛、感覺異常或感覺減退，并且排除癥狀僅表現在上肢或僅因周圍血管病變引起冷感癥狀）；（2）雙側內踝震動覺減弱；（3）雙側踝反射減弱或消失。參考診斷為滿足下述兩條中任何一條，即使不符合上述條件，也可診斷：（1）電生理檢測發現2條或2條以上神經有異常（神經傳導速度、波幅或潛伏期）；（2）有明顯的自主神經功能障礙（排除其他原因）。如果臨床上無神經受損的臨床表現，但肌電圖提示周圍神經病變時，稱為亞臨床型周圍神經病變。

1.2.3 有無癥狀 周圍神經病變組需要詢問患者是否有周圍神經病變的癥狀（如肢體是否有感覺異常、是否有疼痛、是否有肌無力等）。

1.2.4 癥狀分級 采用COPD“田”字格式（ABCD）分級法進行癥狀分級，分為低風險少癥狀（A級）、低風險多癥狀（B級）、高風險少癥狀（C級）、高風險多癥狀（D級）［5］。

1.3 治療 兩組患者均規律使用噻托溴銨粉吸入劑（江蘇正大天晴藥業股份有限公司，藥品批號：150916202）（1吸，1次/d）單獨或聯合沙美特羅替卡松粉吸入劑（GlaxoSmithKline，藥品批號：R719886）（50 μg：500 μg，1吸，2次/d）維持治療。周圍神經病變組采用隨機數字表法分為干預亞組36例和未干預亞組36例。干預亞組給予甲鈷胺〔衛材（中國）藥業有限公司，藥品批號：1501081〕（500μg，肌肉注射，1次/d）聯合硫辛酸（煙臺只楚藥業有限公司，藥品批號：1508122）（450 mg，1次/d，30 min內靜脈滴注完）治療3周。

1.4 觀察指標 所有患者入組后隨訪12個月（第1、3、6、9、12個月各隨訪1次），每次隨訪時統計發病次數、完成肺功能檢測、慢性阻塞性肺疾病評估測試（COPD assessment test，CAT）、改良英國醫學研究學會呼吸困 難 指 數（modified British medical research council，mMRC）、醫院焦慮抑郁量表（HAD）。

1.4.1 肺功能檢測 采用肺功能儀（德國耶格公司）檢測第1秒用力呼氣末容積（FEV1），由本院肺功能室完成。

1.4.2 CAT［5］CAT共包括8個問題：咳嗽、咳痰、胸悶、睡眠、精力、情緒、運動耐力、日常運動影響?；颊吒鶕陨砬闆r，對每個問題做出相應評分（0～5分），CAT分值范圍為0～40分。0～10分為“輕微影響”，11～20分為“中等影響”，21～30分為“嚴重影響”，31～40分為“非常嚴重影響”?；颊逤AT評分≥2分的差異或改變量即可提示具有臨床意義。要求患者獨立完成CAT，如患者有疑問，可以做適當解釋，但不能做任何有暗示性的提醒，調查結束后立即統計分值，并由患者簽字。CAT評分＞10分時，提示患者的癥狀評分高。

1.4.3 mMRC［5］根據患者活動能力分為5級（0～4級），mMRC級別為2級或2級以上，提示患者的癥狀評分高。

1.4.4 HAD HAD共由14個條目組成，其中7個條目評定焦慮，7個條目評定抑郁。共有6條反向提問條目，1條在焦慮分量表，5條在抑郁分量表。采用HAD的主要目的是進行焦慮、抑郁的篩選檢查。焦慮與抑郁兩個分量表的分值劃分：0～7分屬無癥狀，8～10分屬癥狀可疑，11～21分屬肯定存在癥狀。但對于HAD篩查的臨界數值，目前仍不統一，本研究采用葉維菲等［7］的研究結果，以9分作為焦慮或抑郁的臨界值。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以（）表示，重復測量數據采用重復測量方差分析，兩組間比較采用t檢驗，同組間不同時間比較采用單因素方差分析；計數資料比較采用χ2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗。以p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 無周圍神經病變組與周圍神經病變組患者臨床資料比較 無周圍神經病變組與周圍神經病變組患者年齡、病程、癥狀分級比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；周圍神經病變組患者男性、吸煙率、年發病次數、CAT評分、mMRC級別、合并焦慮/抑郁比例較無周圍神經病變組高，FEV1較無周圍神經病變組低，差異均有統計學意義（p＜0.05，見表1）。

2.2 周圍神經病變組有癥狀者與無癥狀者臨床資料比較 周圍神經病變組有癥狀者與無癥狀者性別、年齡、病程、吸煙率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；有癥狀者年發病次數、CAT評分、mMRC級別、合并焦慮/抑郁比例、癥狀分級較無癥狀者高，FEV1較無癥狀者低，差異均有統計學意義（p＜0.05，見表2）。

2.3 COPD合并周圍神經病變患者干預亞組與未干預亞組臨床資料比較 COPD合并周圍神經病變患者干預亞組與未干預亞組性別、年齡、病程、吸煙率、年發病次數、癥狀分級比較，差異均無統計學意義（P＞0.05，見表3）。COPD合并周圍神經病變患者干預亞組與未干預亞組FEV1、CAT評分、mMRC級別、HAD評分治療方法與時間存在交互作用（p＜0.05），治療方法及時間主效應顯著（p＜0.05）。干預前兩組FEV1、CAT評分、mMRC級別、HAD評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；隨訪第1、3、6、9、12個月干預亞組FEV1較未干預亞組高，CAT評分、mMRC級別、HAD評分較未干預亞組低，差異均有統計學意義（p＜0.05，見表4）。

COPD合并周圍神經病變患者干預亞組與未干預亞組不同時間點合并焦慮/抑郁比例比較，差異有統計學意義（χ2=14.280，p＜0.001），其中干預前、隨訪第1個月兩組合并焦慮/抑郁比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；隨訪第3、6、9、12個月干預亞組合并焦慮/抑郁比例低于未干預亞組，差異均有統計學意義（p＜0.05）。干預亞組隨訪第6個月合并焦慮/抑郁比例低于干預前和隨訪第1、3個月，差異均有統計學意義（p＜0.003）；隨訪第9、12個月合并焦慮/抑郁比例高于隨訪第6個月，差異均有統計學意義（p＜0.003，見表5）。

表1 無周圍神經病變組與周圍神經病變組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between the non-peripheral neuropathy group and the peripheral neuropathy group

表2 周圍神經病變組有癥狀者與無癥狀者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between symptomatic and asymptomatic patients in the peripheral neuropathy group

表3 COPD合并周圍神經病變患者干預亞組與未干預亞組臨床資料比較Table 3 Comparison of clinical data between the intervention and non-intervention subgroups of patients with COPD complicated with peripheral neuropathy

表4 COPD合并周圍神經病變患者干預亞組與未干預亞組不同時間點觀察指標比較Table 4 Comparison of the observational indices between the intervention and non-intervention subgroups at different time points

表4 COPD合并周圍神經病變患者干預亞組與未干預亞組不同時間點觀察指標比較Table 4 Comparison of the observational indices between the intervention and non-intervention subgroups at different time points

注：HAD=醫院焦慮抑郁量表；與未干預亞組比較，ap＜0.05

CAT評分（分）干預前 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月 干預前 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月未干預亞組 36 1.22±0.51 1.23±0.43 1.18±0.40 1.14±0.34 1.07±0.26 0.94±0.19 22.2±11.8 22.6±11.7 24.0±11.1 26.4±10.4 28.2±8.7 31.4±5.4干預亞組 36 1.40±0.47 1.36±0.41a 1.47±0.41a 1.88±0.29a 1.50±0.36a 1.34±0.37a 21.3±11.0 20.8±10.0a 20.2±9.4a 16.4±6.1a 20.6±9.3a 21.6±9.6a F值 F交互=31.72，F組間=1 103.40，F時間=26.21 F交互=14.36，F組間=435.50，F時間=16.99 P 值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001組別 例數 FEV1（L）組別 mMRC級別（級）HAD評分（分）干預前 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月 干預前 1個月 3個月 6個月 9個月 12個月未干預亞組 2.3±1.3 2.5±1.3 2.8±1.3 3.0±1.0 3.2±1.0 3.4±0.8 11.8±4.7 12.3±4.5 12.5±4.2 13.4±4.2 14.4±3.7 15.4±2.5干預亞組 2.2±1.3 2.2±1.3a 1.9±1.2a 1.2±0.9a 1.7±1.0a 1.8±1.1a 10.7±3.9 10.2±3.5a 9.1±3.4a 7.3±1.2a 9.9±3.9a 10.4±3.4a F值 F交互=17.99，F組間=361.90，F時間=10.04 F交互=18.12，F組間=850.40，F時間=25.78 P值 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001 P交互＜0.001，P組間＜0.001，P時間＜0.001

表5 COPD合并周圍神經病變患者干預亞組與未干預亞組不同時間點合并焦慮/抑郁比例比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of the proportion of patients complicated with anxiety/depression in the intervention and non-intervention subgroups at different time points

3 討論

COPD不僅是慢性呼吸道疾病，也是一種全身性疾病，與氣道炎性遞質〔如細胞因子、白介素（IL）-1、IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）及皮質醇等〕進入全身血液系統有關，引起全身炎性反應，造成多系統臟器功能損傷［8］。目前研究較多的是其對機體心肺功能、免疫功能、營養、機體代謝、消化道及社會心理的影響，而對機體周圍神經損傷的研究相對較少。雖然，早在20世紀80年代就有學者提出COPD容易并發周圍神經病變［9］，吸煙及病情重者發生的概率更大，但是此類研究均是小樣本研究。隨著對COPD認識的深入、肌電圖檢查的普及，臨床上發現更多COPD患者合并周圍神經病變，但目前文獻對其發病率的報道并不統一，為28%～94%［10］。本研究發現入選患者中有60.0%（72/120）合并周圍神經病變，且周圍神經病變組患者男性、吸煙率、年發病次數、CAT評分、mMRC級別、合并焦慮/抑郁比例高于無周圍神經病變組，FEV1低于無周圍神經病變組。同時也發現無論患者是否合并周圍神經病變，癥狀分級無明顯差異，說明COPD合并周圍神經病變對患者病情是有影響的，但是并不是唯一的因素，也進一步說明了COPD發病機制的復雜性。為此，在診治COPD時需要擴大思路，治療上不能僅滿足于改善呼吸道癥狀，而且需要兼顧到全身各系統。

COPD合并周圍神經病變發病機制至今不明，相關文獻報道也較少，可能由于其隱匿起病，早期癥狀不明顯，臨床上早期不被重視，故相關的研究也就較少。分析發病機制可能與機體炎性反應、缺氧、缺血、營養不良、慢性病消耗、氧化應激、反復腎上腺皮質激素使用及內分泌代謝異常等因素有關［11-12］。研究發現COPD合并周圍神經病變常隱匿性起病［13］，在行肌電圖檢查前常無明顯不適，即亞臨床周圍神經病變。當患者癥狀明顯并出現肌無力或肌肉萎縮時，說明患者已經處于疾病終末期（呼吸肌疲勞、呼吸衰竭），臨床上也將這類表現歸類為“COPD合并肌肉萎縮”。肌肉萎縮最易累及骨骼肌和呼吸肌，導致患者運動不耐受及呼吸肌疲勞，并呈進行性加重，嚴重影響疾病預后［14-15］。由此可見，加強對COPD合并周圍神經病變的認識刻不容緩，肌電圖在COPD的診治過程中應列為常規檢查。在臨床表現上，COPD合并周圍神經病變和其他周圍神經病變相似，表現為感覺障礙、肌肉無力與萎縮、腱反射減退以及血管運動癥狀（缺血性改變），上述癥狀可單獨也可組合存在。早期癥狀以感覺障礙為主，臨床上多表現為對稱性疼痛和感覺異常，下肢癥狀較上肢多見［16］。

COPD合并周圍神經病變除了對患者生活質量有影響外，對社會心理也是有不同程度的影響。患者持續出現周圍神經病變的各種不適癥狀，如肢體遠端疼痛、灼痛和痛覺過敏，肢體麻木感或感覺缺失，甚至出現不寧腿綜合征、肌無力等，可導致患者發生焦慮/抑郁，導致社會心理障礙［17］。本研究也發現COPD合并周圍神經病變患者容易合并焦慮/抑郁（47.2%），有周圍神經病變癥狀者均有不同程度焦慮/抑郁（100.0%），可能與患者持續的軀體不適感有關。但因本研究樣本量、課題設計及經費等問題，未能進一步深入闡述兩者的關系，有待后續研究進一步論證。

由此可見，COPD合并周圍神經病變對患者的影響巨大，需要早期發現及干預性治療。但目前對于該合并癥的治療方案還沒有確切標準，也未見具體的文獻報道。搜索文獻發現很多周圍神經病變的治療方案均是針對DPN，也許與DPN較早被發現和重視，故對其研究也較早和全面有關?？紤]到兩者在周圍神經病變的發病機制上有一定的相似之處，如均存在炎性反應、缺氧、營養不良、慢性病消耗、氧化應激、內分泌代謝異常等因素［4，11］，故本研究借鑒DPN的治療方案，選擇了甲鈷胺聯合硫辛酸治療COPD合并周圍神經病變，療程為3周。甲鈷胺作為維生素B12衍生物，通過甲基化反應促進卵磷脂合成及神經元髓鞘形成，修復受損神經組織，發揮營養神經、保護神經元的作用，而改善疼痛、麻木等臨床癥狀。硫辛酸具有獨特雙硫鍵的抗氧化分子結構，可轉化還原型二氫硫辛酸，有效清除過多氧自由基，減少脂質過氧化反應；還能還原人體抗氧化系統，延長普通抗氧化劑的壽命或促進其再生；同時增加周圍神經血管的血流量，從而緩解神經性疼痛癥狀。甲鈷胺聯合硫辛酸可從不同途徑發揮治療周圍神經病變的臨床作用，具有協同作用。本研究通過觀察COPD合并周圍神經病變患者不同時間點各指標情況，發現與未干預亞組比較，干預亞組在隨訪第1、3、6、9、12個月時CAT評分、mMRC級別、HAD評分下降，FEV1升高，說明對于合并周圍神經病變的COPD患者，給予營養神經治療可以改善其生活質量，也進一步說明了干預性治療的必要性。但考慮到本研究樣本量較小及治療方案尚處于摸索階段，故對于COPD合并周圍神經病變干預性治療方案的選擇、療程及周期，還需要進一步臨床研究去佐證。本研究還發現隨著疾病的進展，患者焦慮/抑郁的發病情況逐漸加重。對于COPD合并周圍神經病變患者干預性治療后，隨著患者生活質量的改善，焦慮/抑郁的發生情況有所減少，而且與同期未干預亞組相比，其發生率較少，但隨著隨訪時間的延長焦慮/抑郁的發生率有所升高，在今后的研究中應注重治療的長期效果。

綜上所述，COPD患者存在不同程度的周圍神經病變，嚴重者可發展為肌肉萎縮、肌無力，而肌肉萎縮將直接影響患者的運動耐力和生活質量。同時持續的神經肌肉不適感也導致或加重患者社會心理問題，兩者相互影響，加速病情惡化，影響患者預后。目前對COPD治療多局限于延緩肺功能下降進程，合并癥的治療常被忽視。雖然肺功能的損傷是不可逆的，但從某種意義上講，COPD患者生活質量低下、運動耐力減退至少部分是可逆的。也許可以通過早期發現和治療COPD合并周圍神經病變，從而避免或延緩肌肉萎縮、呼吸肌疲勞的發生，最終達到提高患者生活質量和改善患者預后的目的。由此可見，加強對COPD合并周圍神經病變的認識刻不容緩，肌電圖在COPD診治過程中應該列為常規檢查，從而做到早期發現，早期干預。

作者貢獻：劉賢兵、陳曉萍進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析；劉賢兵、李芳進行數據收集，統計學處理，結果的分析與解釋，撰寫論文；劉賢兵、李芳、陳曉萍進行數據整理；劉賢兵進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。