內鏡黏膜下剝離術輔助診治原發性胃淋巴瘤的效果研究

黃神安，錢霞，張麗華，尚紅衛，熊萍，方念

本研究意義：

消化系統腫瘤嚴重危害健康，原發性胃淋巴瘤（PGL）診斷較為困難，但治療、預后與結內非霍奇金淋巴瘤、胃癌不同。內鏡黏膜下剝離術（ESD）可以切到黏膜下層，得到所需要的完整大塊的標本行組織學和免疫病理學檢查，從而提高診斷正確率，目前關于使用微創技術ESD來輔助診斷及治療PGL的研究尚未見報道。應用ESD切除標本行病理檢查對PGL的準確診斷及衛生防治工作意義重大，對患者的健康及有限的醫療資源均有重要的意義。

原發性胃淋巴瘤（primary gastric lymphoma，PGL）是結外非霍奇金淋巴瘤最常發生的部位［1］，在胃腫瘤中的發生率僅次于胃癌［2］，其源于黏膜下層，發病率近年呈上升趨勢。PGL臨床表現及胃鏡下形態無特異性［3］，早期及時診斷較困難，容易誤診，但其治療方法和疾病轉歸與一般胃癌完全不同。一般胃鏡下診斷正確率僅為23.8%，胃鏡聯合常規活組織檢查免疫組化（IHC）染色診斷正確率為64.3%［4］。因為PGL浸潤較深，常規活組織檢查難度較大，一般只能取到黏膜層，很難取到黏膜下層。但內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）切除深度可達到黏膜下層甚至固有肌層。為避免誤診，本研究使用ESD輔助診治PGL，以期為患者的精準治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標準：（1）臨床及胃鏡檢查診斷為可疑PGL；（2）符合DAWSON等［5］提出的診斷標準，要求患者無淺表淋巴結腫大，血常規、胸部X線片、上腹部CT未見明顯異常。選取2014年10月—2017年7月在南昌大學第三附屬醫院診治的可疑PGL患者16例，其中，男11例，女5例；年齡28～75歲，平均年齡為49歲。研究對象均知情同意，本研究經南昌大學第三附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 診療方法 采用奧林巴斯GIF-XQ260電子胃鏡對所有患者病灶進行觀察，并行多點深挖掘式活組織檢查，活組織檢查后行病理診斷。與患者及家屬溝通，告知多點深挖掘式活組織檢查陽性者追加行ESD挖除標本后行病理診斷PGL的重要性，告知陰性者PGL診斷明確的重要性以及ESD切除標本行病理檢查的先進性。

患者及家屬同意行ESD后，選擇易于行ESD的部位及病變部位行ESD，PGL病變分布具有多灶性，一般選擇易行ESD的部位—胃竇；術后標本進行病理診斷。ESD過程：（1）標記：用氬氣刀在病灶周圍進行電凝標記，距黏膜病灶邊緣0.5～1.0 cm；（2）黏膜下注射：將注射液（由5 ml靛胭脂、1 ml腎上腺素和100 ml 0.9%氯化鈉溶液配制而成）于病灶邊緣標記點外側進行多點黏膜下注射，2 ml/點，可重復注射直至病灶明顯抬起；（3）切開病變外側緣黏膜：用海博刀或勾刀沿病灶邊緣標記點外側緣切開病灶黏膜；（4）剝離病變：借助透明帽，應用海博刀或勾刀于病灶下方對黏膜下層進行剝離，剝離中反復黏膜下注射，始終保持剝離層次在黏膜下層，剝離中通過拉鏡或旋鏡沿病變基底切線方向進行剝離；（5）創面處理：包括創面血管處理與邊緣檢查，通常采用ERBE高頻電氬氣發生器氬離子血漿凝固術、熱活組織檢查鉗、微創金屬鈦夾等技術處理創面；（6）標本處理：切除病灶標本應用大頭針固定四周，測量病灶最大長徑和與之垂直的短徑，4%甲醛溶液固定后送病理檢查（見圖1）。ESD術后處理：一般禁食1～2 d，給予抑酸、補液等支持治療；如有遲發性出血，則行胃鏡下止血，必要時輸血治療；如有穿孔，則行胃鏡下夾閉創面及胃腸減壓。對ESD切除標本病理診斷排外PGL的患者追蹤隨訪，此類患者一般為胃癌或非腫瘤的良性疾病（一般為胃潰瘍或慢性胃炎）。

患者及家屬不同意行ESD后，對常規活組織檢查診斷為胃癌或非腫瘤的良性疾病患者進行隨訪，于治療后1、3、6個月行胃鏡隨訪。

1.3 病理診斷 PGL診斷依據2016版世界衛生組織（WHO）淋巴造血組織腫瘤分類標準［6］，病理標本（包括常規多點深挖掘式活組織檢查標本、ESD切除標本、外科手術切除標本）采用組織形態學及IHC檢測輕鏈，觀察其形態學特點。將厚度為3～5 μm的石蠟切片裱于載玻片上，常規脫蠟后行IHC。組織經胰酶或高壓處理后，檢測抗體CD3、CD20、免疫球蛋白κ輕鏈和λ輕鏈。

1.4 幽門螺桿菌（helicobacterpylori，HP）檢測 患者均行HP檢測，包括13C或14C呼氣試驗、病理組織HE染色檢查，陽性結果即判定為HP感染。

圖1 ESD過程Figure 1 The process of ESD resection

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。診斷正確率的比較采用χ2檢驗。以p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 16例患者中，14例行ESD，2例拒絕行ESD后失訪。14例行ESD患者中，11例診斷為PGL，1例診斷為胃癌（經外科手術病理確診為胃癌），2例診斷為胃潰瘍（按胃潰瘍治療8周，治療結束后1、4個月行胃鏡下隨訪，其中，1例因潰瘍長期不愈合經外科手術病理確診為PGL；1例半年后復查胃鏡，病變愈合）。12例PGL患者中，男8例，女4例；平均年齡為48歲。

2.2 胃鏡下病變部位及形態特點 12例確診為PGL患者中，病變部位≥2個者6例（6/12），僅局限于胃體者3例（3/12），僅局限于胃竇者2例（2/12），僅局限于胃底者1例（1/12）。胃鏡下胃體多發淺表糜爛者4例（4/12），多發潰瘍、表面附有白色薄苔、有時可見滲血者4例（4/12），胃皺襞增大、增粗者2例（2/12），黏膜蕈狀突出、多孤立存在、隆起表面有糜爛或潰瘍者2例（2/12，見圖2）。

圖2 胃鏡下PGL表現分型Figure 2 The types of PGL during gastroscopy

2.3 病理診斷 16例患者的病理標本行組織形態學及IHC檢測，結果均顯示CD3為陰性，CD20為陽性，有免疫球蛋白κ或λ輕鏈限制性。

2.4 HP感染情況 12例確診PGL患者均行HP檢測，其中11例（11/12）結果為陽性。

2.5 胃鏡下獲取標本診斷正確率 12例確診PGL患者中，根據胃鏡下表現，2例確診為PGL，10例誤診為胃潰瘍、胃癌、胃息肉、胃炎等，診斷正確2例；行胃鏡聯合多點深挖掘式活組織檢查，5例確診為PGL，4例誤診為胃潰瘍，3例胃鏡下高度懷疑胃癌但活組織檢查報告未見癌細胞，診斷正確5例；行ESD切除后，11例確診為PGL，1例誤診為胃潰瘍，診斷正確11例。同時胃鏡聯合多點深挖掘式活組織檢查確診為PGL的5例患者行ESD切除后均診斷為PGL。ESD診斷正確率高于胃鏡聯合多點深挖掘式活組織檢查，差異有統計學意義（χ2=6.750，p＜0.05）。

2.6 PGL治療 12例PGL患者均按照PGL正規治療。目前臨床上常用治療方法以化療或放療為主，而外科手術治療適應證為出現嚴重并發癥（如大出血、穿孔或梗阻等）。治療低度惡性PGL，先根除HP感染獲得緩解，若無效再考慮其他治療手段。

2.7 ESD情況 14例患者行ESD切除后病理檢查，ESD切除病變直徑為0.7～1.8 cm，平均直徑為1.1 cm；手術時間（指自病變周邊標記開始至創面處理完畢的時間）為25～45 min，平均手術時間為30 min。術中1例患者出血較多，行黏膜下注射腎上腺素及鈦夾夾閉，止血成功，未接受輸血治療；術后均未發生遲發性出血；術中及術后均未發生穿孔。

3 討論

PGL是原發于胃壁內淋巴小結的惡性腫瘤，沿黏膜下生長逐步浸潤到胃壁，臨床主要表現為腹痛、腹脹等消化道癥狀，與一般胃癌、消化性潰瘍等比較，缺乏特異性；胃鏡下表現多樣性，無特異性；病變部位部分患者局限在某一部位，部分患者可累及幾個部位，亦無特異性，均增加了胃鏡下識別及早期診斷的難度。晚期與癌極為相似，主要病理變化不位于胃黏膜表面，所以影響各種檢查的陽性率。本研究的12例確診為PGL的患者中，僅2例根據胃鏡形態表現診斷為PGL。PGL病程長，進展緩慢，可數年保持局限性，預后相對較好，但首次胃鏡診斷的正確率低。早期準確診斷是該病的重點及難點，也是臨床上造成該病易誤診、誤治的原因，所以需要找到一種提高PGL診斷正確率的方法。

PGL發病率近年逐漸增長，但術前誤診率高，常被認為是胃癌或胃潰瘍、胃息肉等。國內大部分醫院主要是依賴胃鏡活組織檢查病理和IHC技術來診斷該病，但常規胃鏡活組織病理檢查陽性率不高。目前PGL胃鏡下診斷正確率僅為23.8%，術前誤診率可達53%［4］，術后經病理檢查才能明確診斷。PGL雖有惡性腫瘤的生物學特性，但其治療和預后明顯優于胃癌，主要表現在以下3個方面：（1）PGL患者對化療敏感，通過術前化療，可使腫塊明顯縮小，提高手術切除率，減少術中播散及術后殘留，進而提高生存率；（2）采取抗HP治療［7］，部分PGL患者可以治愈，或化療聯合局部放療的保胃療法，避免了外科手術治療及并發癥的發生，節省了社會醫療資源，本研究12例確診PGL患者中，11例被證實伴有HP感染，說明PGL與HP感染有密切聯系，根除HP可改善PGL的治療效果；（3）多數PGL患者不需行手術治療，由于PGL可累及多個部位，手術效果欠佳，一般外科手術治療適應證為出現嚴重并發癥（如大出血、穿孔或梗阻等）。以上充分說明了PGL正確診斷的重要性，診斷明確才可以選擇合適的治療方案，避免不必要的手術以及提高患者的生存質量。

PGL浸潤較深，常規活組織檢查難度較大，很難取到黏膜下層。PGL易誤診的原因有3點：（1）PGL缺乏典型的臨床及胃鏡表現，與一般的胃癌、胃息肉及胃潰瘍等胃部疾病難以鑒別；（2）PGL病變主要來源于黏膜下層，一般胃鏡下活組織檢查只能取到黏膜層，無法取到黏膜下層，常規活組織檢查深度不夠；（3）PGL無特異性的腫瘤標志物篩查指標。以上3點原因決定了常規方法診斷PGL的正確率較低。

胃鏡結合病理組織學檢查是診斷胃內病變的確診手段。胃鏡可以觀察病變的形態及位置，還可以通過活組織檢查孔道鉗取病變檢測［8］。但一般活組織檢查只能取到黏膜層，深挖掘式活組織檢查亦難取到黏膜下層。本研究結果顯示，胃鏡聯合多點深挖掘式活組織檢查診斷正確率為41.7%（5/12），常規深挖掘式活組織檢查陽性率低的原因：（1）活組織檢查鉗達到的深度不夠，未能有效達到黏膜下層；（2）活組織檢查鉗夾取的組織一般較小，未取到有效病變組織；（3）活組織檢查鉗夾取的組織過少，淋巴瘤組織與其他胃癌組織無法有效區分。

PGL雖為胃部惡性腫瘤，但惡性程度低于胃癌，治療方法也與胃癌不同。已有學者研究報道，胃鏡下大塊切除病變可有效提高PGL診斷正確率［9］。因此，本研究對高度懷疑PGL而常規胃鏡活組織檢查不支持診斷者，采用ESD輔助診斷PGL。ESD技術在我國近10年來高速發展，具有可完整切除較大病灶、提供完整病理診斷材料等優點［10］。ESD可以切到黏膜下層甚至更深的層次，可以切除完整大塊的標本，從理論上可明顯提高診斷正確率，提高PGL的早期確診水平，可能為PGL的早期診療開辟新的途徑。

ESD技術已經廣泛應用，是我國消化科3大技術〔經內鏡逆行性胰膽管造影術（ERCP）、ESD、超聲內鏡（EUS）〕之一［11］。ESD切除病變的深度可以到黏膜下層甚至固有肌層，可提供準確的病理分期。ESD切除的病變部位可用來明確診斷巨大廣基息肉、消化道早癌及類癌等。ESD技術免除了患者外科手術之苦，節約了醫療成本及提高了患者的生存質量，為患者提供更多治療選擇，提高醫療資源的利用率。

ZHOU等［12］研究證實胃鏡超聲引導下內鏡下黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）可提高PGL診斷正確率，但仍有一定的誤診率。筆者分析EMR誤診PGL可能的原因：（1）PGL可累及多個部位，選取行EMR的部位不恰當；（2）EMR切除病變不夠完整，可能有殘留及未切到有效組織；（3）EMR切除深度未有效達到黏膜下層。ESD是在EMR基礎上發展的一種胃鏡下微創治療新技術，可以切到更深的層次，而且可以完整切除病變，是PGL診斷的一種有效的新方法。

PGL進展較慢，部分PGL病灶僅局限在一個部位。有學者指出應用化療聯合ESD治療PGL合并胃癌已取得了滿意的效果，可替代傳統外科手術治療的方法［13］。KUDO等［14］研究結果表明，ESD對于原發性食管淋巴瘤是一種療效確切的方法。以上均說明ESD有可能成為治療PGL的一種新微創手段。

本研究結果顯示，ESD的診斷正確率為91.7%（11/12），明顯提高了PGL的診斷正確率，其中1例患者誤診的原因可能與取材部位不恰當有關。本研究14例行ESD患者中，只有1例患者術中出血，未發生術后遲發性出血、術中及術后穿孔，說明了ESD是一項安全的輔助診治手段。

綜上所述，采用ESD輔助診斷PGL，可提高診斷正確率，降低誤診率。ESD將成為診斷PGL的一種新微創手段，減少患者不必要的手術治療，給予患者行之有效的靶向治療。為了更好地選擇ESD切除部位及深度，可以術前使用EUS評估。ESD可以作為PGL的一種新的有效輔助診斷手段，值得進一步研究。

作者貢獻：黃神安進行文章的構思與設計，結果的分析與解釋，撰寫論文，論文的修訂；黃神安、錢霞進行研究的實施與可行性分析；張麗華、尚紅衛進行數據收集；熊萍進行數據整理；錢霞進行統計學處理；黃神安、方念負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。