通心絡膠囊對冠狀動脈旁路移植術后橋血管通暢情況的影響

解鑫隆，徐朝軍，項 宇，倪廣生

(1. 湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007；2. 湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208)

冠狀動脈旁路移植術(CABG)是目前治療冠心病最主要的方法之一，尤其適用于冠脈多支多處病變的患者。橋血管的通暢情況是評價CABG手術療效的重要指標，亦與CABG術后心血管事件再次發生以及患者的長期預后密切相關[1-2]。目前，防治橋血管再狹窄的主要手段有藥物治療、血管外支架、NO-TOUCH技術、基因治療以及放射治療等，其中藥物治療應用最廣泛，主要以抗血小板、調脂治療為主[3-4]。祖國醫學在心腦血管疾病的治療方面積累了很多經驗，其中中藥制劑通心絡膠囊被證實具有抗血小板聚集、抗血栓形成、擴張冠脈等作用[5-6]，但其在CABG術后的使用鮮有報道。本研究通過觀察通心絡膠囊對CABG術后患者血小板活化、內皮功能、橋血管通暢情況及主要不良心血管事件(MACE)發生率的影響，旨在為CABG術后橋血管再狹窄的防治提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2012年3月—2016年3月在湖南中醫藥大學第一附屬醫院行非體外循環冠狀動脈旁路移植術(OPCABG)的72例患者，年齡41～67歲，體質量55～86 kg。排除合并嚴重凝血功能異常者，活動性出血病史包括腦出血、消化道出血、泌尿系出血者，嚴重心、肝、腎功能不全者，惡性腫瘤者，同時服用其他活血化瘀中藥或中成藥者，對通心絡膠囊過敏者。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者知情同意。將入選患者隨機分為觀察組35例和對照組37例， 2組資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1 2組行非體外循環冠狀動脈旁路移植術者一般資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。

1.2手術過程 所有入組患者在常溫下行靜吸復合全身麻醉。 術中經胸骨正中切口游離質量良好的左乳內動脈備用,取大隱靜脈備用；靜脈肝素化(1.5 mg/kg)，維持激活凝血時間在300 s以上；常規選擇左乳內動脈吻合于左前降支，其他血管病變則采用大隱靜脈單支橋或序貫吻合,充分顯露所有靶血管，采用心臟固定器，結合氣霧混合噴射系統保持術野無血以顯露吻合口。根據靶血管的供血情況及側枝循環狀況，可置入分流栓保護心肌或用4/0聚丙烯線將冠脈吻合口兩端阻斷。升主動脈根部上側壁鉗后打孔后與大隱靜脈遠端吻合。術畢魚精蛋白1∶1中和肝素。手術由同一施術者完成。患者術后轉入ICU。記錄患者手術時間、移植血管數、術后引流量、輸血量、住院時間。

1.3術后用藥 所有患者術后24 h開始口服或鼻飼阿司匹林、氯吡格雷、阿托伐他汀鈣，視患者病情予以倍他樂克、硝酸酯類、血管緊張素轉換酶抑制劑、口服降糖藥或胰島素。觀察組予通心絡膠囊(河北以嶺藥業股份有限公司生產，國藥準字Z19980015，規格：0.26 g/粒)口服，4粒/次，3次/d，連續服用12個月。對照組予以與通心絡膠囊外形相似同規格等量的安慰劑膠囊(由醫院制劑中心提供)，連續服用12個月。

1.4觀察指標 所有患者在術后1年內每月通過門診復查、電話主動跟蹤、微信追蹤等形式隨訪。隨診期間記錄患者的一般情況、MACE情況及超聲心動圖結果、冠脈檢查結果和血生化結果。

1.4.1左室射血分數(LVEF) 所有患者術前、術后1周、術后1個月、術后12個月進行超聲心動圖檢查，記錄LVEF。

1.4.2血小板活化指標及血管內皮功能 于術前和術后即刻、術后1個月、術后12個月應用流式細胞儀(美國MK-3公司)檢測2組患者血小板表面活性標志蛋白ɑ顆粒膜糖蛋白(CD62p)和血小板膜糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體復合物水平，試劑盒由上海太陽生物技術有限公司提供；用放射免疫測定法測定血漿內皮素-1(ET-1)水平，放射免疫盒由解放軍總醫院提供，按說明書操作；用硝酸還原酶法測定血漿一氧化氮(NO)水平，試劑盒由南京建成生物研究所提供，按試劑盒說明操作。

1.4.3橋血管通暢情況 于術后1周、1個月、12個月行64排螺旋CT冠狀動脈血管成像或冠脈造影(CAG)評估2組患者橋血管(序貫橋中，相鄰吻合口之間視為1支橋血管)通暢情況。橋血管評價采用Fitzgibbon[7]分級標準，A級：橋血管通暢，無狹窄或狹窄直徑<50%；B級：橋血管狹窄直徑50%～99%；O級：橋血管完全閉塞。其中A級與B級為通暢，O級為閉塞。

1.4.4MACE 隨訪期間詳細記錄2組患者的MACE發生情況，包括再發心絞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭和心源性猝死等。

2 結 果

2.12組圍手術期指標 觀察組共移植血管88條，左乳內動脈31條，大隱靜脈57條；對照組共移植血管95條，左乳內動脈34條，大隱靜脈61條。2組移植血管數、手術時間、術后引流量、術后輸血量、術后住院時間比較差異均無統計學意義 (P均>0.05)。見表2。

表2 2組圍手術期指標比較

2.22組術前及術后不同時間LVEF比較 2組術后12個月LVEF均明顯高于術前(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.32組術前及術后不同時間血小板活化及血管內皮功能指標比較 2組術后即刻CD62P、GPⅡb/Ⅲa受體復合物、ET-1水平均明顯高于術前(P均<0.05)，而術后1個月、術后12個月均明顯低于術后即刻(P均<0.05)，術后12個月明顯低于術后1個月(P均<0.05)；2組術后即刻NO水平均明顯低于術前(P均<0.05)，而術后1個月、術后12個月均明顯高于術后即刻(P均<0.05)，術后12個月明顯高于術后1個月(P均<0.05)；觀察組術后1個月CD62P、GPⅡb/Ⅲa受體復合物水平和術后12個月ET-1水平均明顯低于對照組(P均<0.05)，術后12個月NO水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 2組術前及術后不同時間LVEF比較

注：①與術前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組術后橋血管通暢情況 2組術后1周、術后1個月左乳內動脈、大隱靜脈通暢率以及術后12個月左乳內動脈通暢率比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，但觀察組術后12個月大隱靜脈通暢率明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表4 2組術前及術后不同時間血小板活化及血管內皮功能指標比較

注：①與術前比較，P<0.05；②與術后即刻比較，P<0.05；③與術后1個月比較，P<0.05；④與對照組比較，P<0.05。

2.52組隨訪期間MACE發生情況 在圍手術期及術后12個月隨訪期間，2組均無死亡者。術后隨訪期間，對照組發生再發心絞痛4例(10.8%)，非致死性心肌梗死1例(2.7%)，心力衰竭8例(21.6%)；觀察組發生再發心絞痛2例(5.7%)，心力衰竭1例(2.8%)。觀察組心力衰竭發生率明顯低于對照組(P<0.05)。

表5 2組術后橋血管通暢情況比較 %(條/條)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

近年來，CABG已在國內外廣泛開展，影響CABG術后患者預后的因素有許多，而橋血管通暢率是影響患者預后的最主要因素之一。目前常用的橋血管材料為自體左乳內動脈和大隱靜脈，而靜脈移植血管1年通暢率約為80%，動脈橋血管通暢率高于靜脈橋血管，10年通暢率約為90%[1]。CABG術后橋血管狹窄或閉塞的發生早期與血小板介導血栓形成相關(術后1個月之內)，中期主要由于移植物內膜增生，晚期則主要因為血管動脈粥樣硬化(術后1年以后)[8-9]。針對CABG后急性血栓形成、新生內膜增生及動脈粥樣硬化等病理生理過程，予以藥物、基因調控、血管外支架、激光等方法進行干預雖然有一定效果，但其有效性及安全性仍有待進一步驗證，預防和治療CABG后橋血管再狹窄仍是這一領域的熱點問題。

通心絡膠囊由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香、酸棗仁、冰片12種藥物成分制成，具有益氣活血、通絡止痛的作用。人參的活性成分主要為人參皂苷，人參皂苷能夠提高血小板內環磷酸腺苷的含量，從而抑制血小板聚集[10]。水蛭的活性組分可通過抑制凝血酶及纖維蛋白溶解，激活纖溶酶原等途徑達到抗凝、抗血栓的作用[11]。全蝎能抑制血管內皮細胞乳酸脫氫酶的釋放，拮抗血管內皮細胞分泌ET-1，對血管內皮細胞損傷具有保護作用[12]。赤芍具有抗凝、抗血栓、抗血小板聚集的作用，可通過激活Akt-eNOS-NO信號通路而增加內皮細胞NO的生成及分泌，從而發揮其舒張血管的作用[13]。土鱉蟲可以抑制凝血酶原激活物生成，降低纖維蛋白原含量，抑制血小板聚集，降低血液凝固度，從而發揮抗凝作用，并且能有效抑制細胞脂質過氧化反應，提高損傷血管內皮細胞分泌NO的能力，具有一定程度的血管內皮細胞保護作用[14-15]。蜈蚣可通過調節NO/ET的平衡，抑制內皮細胞生長因子的表達，防止內皮細胞的增殖，具有保護血管內皮細胞的作用[16]。目前研究證實，通心絡膠囊具有抗血小板、抗凝、改善血流變及血管內皮細胞功能、調脂、穩定斑塊等作用，故其廣泛用于冠心病的救治[5-6，17]。

血清CD62p為黏附分子的選擇素家族成員，在血小板活化及血管內皮細胞受損時，血小板膜上表達的血清CD62p明顯升高，血清CD62P濃度可評估體內血小板活化及內皮損傷程度，是血小板活化狀態的“金標準”[18-20]。 在血小板活化早期，血小板空間構型發生改變，血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa與纖維蛋白原相互識別和結合，因此檢測GPⅡb/Ⅲa亦可反映血小板的活化狀態[21]。NO是血管內皮細胞分泌的一種作用強而短效的血管舒張因子，并具有抗血小板聚集的作用。ET-1是由血管內皮細胞分泌的作用最強而持續時間最長的縮血管活性多肽。NO與ET-1間保持動態平衡，如果NO水平越低，ET-1水平越高，說明血管內皮損傷越重[22]。本研究結果顯示，2組術后即刻CD62P、GPⅡb/Ⅲa受體復合物水平、ET-1水平均明顯高于術前，NO水平均明顯低于術前，表明手術過程可導致血小板激活、血管內皮細胞受損及血管舒縮功能異常；觀察組術后1個月CD62P、GPⅡb/Ⅲa受體復合物水平及術后12個月ET-1水平均較對照組顯著降低，術后12個月NO水平較對照組顯著升高，表明通心絡膠囊能抑制CABG術后血小板激活及血栓形成，減輕血管內皮細胞損傷。

目前左乳內動脈與前降支吻合、大隱靜脈與其余冠脈吻合已成為CABG的標準術式，左乳內動脈遠期通暢率高，大隱靜脈容易取得、血管直徑大，本研究亦優先采用此方法。但CABG術后橋血管在多種機制的共同作用下可發生狹窄甚至閉塞，包括血栓形成、內膜增生、粥樣硬化、黏附分子的作用、內皮生長因子的增加等[8-9]，隨著時間的延長，橋血管的通暢率將有所下降。本研究亦顯示CABG術后橋血管通暢率逐步下降，而觀察組術后12個月大隱靜脈橋的通暢率高于同期的對照組，同時觀察組術后12個月LVEF較對照組顯著升高，心力衰竭的患者較對照組顯著減少，表明在常規抗血小板、調脂穩斑等藥物治療基礎上應用通心絡膠囊可以提高患者靜脈橋血管通暢率，改善心功能，這可能與通心絡膠囊具有抑制血小板活化和血栓形成、改善血管內皮功能、穩定粥樣斑塊等作用有關，而對于動脈橋血管的通暢率未見有統計學差異，可能因為通常術后12個月動脈橋的通暢率較高，而隨訪的時間相對較短，通心絡膠囊的遠期療效無法完全體現。

綜上所述，通心絡膠囊可以提高CABG術后患者靜脈橋血管通暢率，改善心功能。但本研究尚存在觀察指標少、樣本量小、隨訪時間短等不足之處，其對CABG術后患者的遠期療效還需進一步研究。