三四祛痹湯與柳氮磺胺吡啶聯合治療強直性脊柱炎臨床療效及對血清IL-4、IL-18、Dickkopf1蛋白水平的影響

游濟洲，周祖山，周艷華

(湖北省洪湖市中醫醫院，湖北 洪湖 433200)

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種主要侵犯中軸關節的慢性炎癥性疾病，患者大多在中軸骨的軀干骨和肌腱韌帶骨附著點及滑膜部位出現僵硬、疼痛等炎癥性反應，具體表現為下腰背、臀部、足跟、足底疼痛不適，骶髂關節功能、脊柱功能及胸廓活動受限，部分患者還會表現出肌腱端炎、虹膜炎和肺部病變等關節外癥狀。本病起病過程較隱匿，但隨著病情進展，關節會逐漸發生融合，最終引發脊柱關節嚴重畸形，甚至導致脊柱關節功能完全喪失，具有較高的致殘率，嚴重降低患者的生活質量[1-2]。目前西醫對AS尚無特效治療方法，常規藥物治療雖能緩解臨床癥狀，但長期服用易產生嚴重的不良反應；生物制劑療效雖較顯著，但費用昂貴，且遠期療效無法維持；手術治療又存在嚴格的適應證，且創傷較大，影響患者治療的依從性[3]。中醫對AS有著獨特的認識，認為本病多因腎虛督空，衛外不固，寒濕外邪乘虛侵犯，直中伏脊之脈，導致氣血凝滯，筋脈痹阻，終致拘萎不用。中醫治療注重辨證論治和整體觀念，既能快速改善患者的不適癥狀，又能從整體上調節患者的機體功能，從而能夠獲得確切的遠期療效。2016年3月—2017年3月筆者觀察了三四祛痹湯與柳氮磺胺吡啶聯合治療AS臨床療效及對血清IL-4、IL-18、DKK-1蛋白水平的影響，現報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇我院上述時期收治的AS患者90例，西醫診斷符合《中華風濕病學》[4]中AS標準：①下腰背疼痛病程超過3個月以上，癥狀隨活動而緩解，休息后癥狀反而加重；②腰椎在前后活動或向側屈方向活動時明顯受限；③胸廓擴展范圍遠低于正常同齡人群；④Schober試驗為(+)，枕壁和指地試驗均為(+)；⑤骶髂關節X射線提示發生改變。中醫辨證參照《中藥新藥臨床研究指導原則》且符合濕熱痹阻證標準[5]，主癥：腰骶、脊背疼痛，腰脊活動功能受限，晨僵，四肢關節腫脹、疼痛、紅熱，目赤腫痛；次癥：口干、口渴而不欲飲，肢體困頓，大便干燥；舌脈：舌質紅，舌苔黃膩、肥厚，脈滑數。患者年齡18～40歲，入院前1個月未使用改善AS病情的方法治療，入院近1周內為采用非甾體抗炎類藥物治療，簽署知情同意書。排除合并其他風濕疾病(如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等)者，合并造血系統、肝腎系統、心腦血管系統等嚴重的原發性疾病者，合并關節嚴重畸形易導致骶髂關節功能和脊柱功能受限的疾病者，妊娠期及哺乳期女性，合并嚴重精神疾病者，臨床資料不全或不能嚴格按療程規定用藥者。將入組患者隨機分為2組：觀察組45例，男38例，女7例；年齡20～40(33.2±3.0)歲；病程5～22(10.2±1.1)個月。對照組45例，男36例，女9例；年齡21～40(33.5±3.1)歲；病程5～21(10.1±1.2)個月。2組性別、年齡、病程比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對照組口服柳氮磺吡啶片(上海信誼天平藥業有限公司，國藥準字H31020557，規格：0.25 g)治療，第1周劑量：0.25 g/次，3次/d；第2周劑量：0.5 g/次，2次/d；第3周劑量：0.5 g/次，3次/d；第4周劑量：1.0 g/次，2次/d。以4周為1個療程。觀察組在對照組治療基礎上加服三四祛痹湯治療，組方：當歸、白芍、牛膝各30 g，海風藤、寬筋藤各20 g，絡石藤、石楠藤、川芎、熟地黃、黃柏、薏苡仁、蒼術各15 g。加水濃煎，去渣滓，收汁200 mL，每日1劑，分早、晚2次溫服，以4周為1個療程。2組均治療3個療程后評估療效。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效 評定標準參照文獻[5]規定：治療后主要臨床癥狀及化驗指標全部恢復正常，關節與脊柱活動功能恢復自如為臨床痊愈；治療后主要臨床癥狀及化驗指標均趨向好轉，關節與脊柱活動功能受限得到明顯改善為顯效；治療后主要臨床癥狀及化驗指標均有一定程度的改善為有效；治療后及化驗指標均無任何改善，甚至出現惡化為無效。

1.3.2主要臨床指標變化情況 主要包括枕墻距、指地距、胸廓活動度、晨僵時間、Schober試驗及VAS評分的變化情況，其中枕墻距是指患者雙足跟、臀部與背部貼墻站立，眼睛平視，測量枕骨結節與墻之間的水平距離；指地距是指患者直立，做伸臂和彎腰動作，測量指尖與地面的距離；胸廓活動度是指患者直立，測量患者第4肋間水平深呼氣與深吸氣之間的胸圍差；晨僵時間依據患者自我感覺進行評價；Schober試驗是指患者直立，于髂后上棘連線中點向上10 cm處和向下5 cm處分別做標記，告知患者盡量彎腰，雙膝直立，雙足并攏，測量兩處標記之間增加的距離；VAS評分指采用視覺模擬疼痛評分檢測患者自我感覺的疼痛程度。

1.3.3Bath AS疾病功能指數(Bath ankylosing spondylitis functional index,BASFI)和Bath AS活動指數(Bath ankylosing spondylitis activity index,BASDAI) 采用BASFI評定患者的身體功能狀況和日常生活能力，共10個問題，由患者依據VAS 評分進行自我評定，10個問題總分的平均值即為BASFI得分。BASDAI共包括6個問題，由患者依據VAS 評分進行評定，(前四項評分之和+后兩項評分之和)/2÷5即為BASDAI得分。BASFI和BASDAI分數越高，表示AS病情程度越嚴重。

1.3.4實驗室指標檢測 分別取患者治療前后空腹外周靜脈血，經處理后，采用ELISA法檢測血清白細胞介素-4(IL-4)、白細胞介素-18(IL-18)、Dickkopf1(DKK-1)水平。

2 結 果

2.12組治療后臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后主要臨床指標變化比較 治療前，2組枕墻距、指地距、胸廓活動度、晨僵時間、Schober試驗及VAS評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后，2組枕墻距、指地距、晨僵時間、VAS評分均顯著降低(P均<0.05)，胸廓活動度、Schober試驗水平均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組治療后上述指標改善情況均顯著優于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后BASFI評分和BASDAI評分比較 治療前，2組BASFI評分和BASDAI評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后2組BASFI評分和BASDAI評分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組治療后上述評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后血清IL-4、IL-18、DKK-1水平比較 治療前，2組血清IL-4、IL-18、 DKK-1水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)；治療后，2組血清IL-4、IL-18水平均顯著降低(P均<0.05)，DKK-1水平均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組治療后上述指標水平改善情況均顯著優于對照組(P均<0.05)。見表4。

表2 2組治療前后主要臨床指標變化比較

組別n晨僵時間/min治療前治療后Schober試驗/cm治療前治療后VAS評分/分治療前治療后觀察組4536.25±3.0215.22±2.43①②2.64±0.966.52±1.27①②6.02±0.811.23±0.37①②對照組4535.62±3.1422.91±3.52①2.62±0.894.25±1.41①5.98±0.832.85±0.56①

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后BASFI和BASDAI評分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

表4 2組治療前后血清IL-4、IL-18、DKK-1水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

AS是一種自身免疫性疾病，國內發病率約為0.2%～0.4%，臨床好發于15～40歲青壯年男性。本病發病過程隱匿，病程較長，特征性病理變化為韌帶和肌腱附著點炎癥，若不給予及時治療，病變可由骶椎逐漸向腰、胸和頸椎發展，晚期可出現脊柱強直性畸形，嚴重者也可累及肺、腎等重要臟器，致殘率高達15%～20%[6]。AS的具體發病機制目前臨床尚未明確闡明，多認為其與免疫、遺傳、環境、感染等因素有關。此外，近年來大量研究發現Wnt 信號通路在骨形成過程中發揮重要的調節作用，Wnt 信號通路能夠通過促進骨髓間質干細胞向成骨細胞分化而誘導成骨細胞形成和增殖，抑制破骨細胞分化[7]。DKK-1是Wnt 信號通路的典型抑制因子，能夠有效抑制Wnt 信號通路激活，在AS患者關節結構重塑過程中發揮著重要的作用。孔維萍等[8]研究發現，AS患者血清中DKK-1水平顯著低于健康人群，經治療后，AS患者DKK-1水平明顯提高，提示AS患者新骨形成與DKK-1水平降低、Wnt 信號通路激活具有密切的關聯，提高DKK-1水平可成為臨床治療AS新骨形成的新靶點。IL-4是一種常見的重要抑炎因子，能夠有效刺激B細胞生長。龍欣[9]研究發現，IL-4在血清中的表達水平與BASDAI評分具有正相關關系。IL-18是一種常見的前炎癥因子，能夠通過調節關節軟骨細胞和滑膜組織而參與關節的炎癥反應過程。陳維飛[10]研究發現，IL-18與血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、BASFI及BASDAI等AS病情活動性指標具有明顯的相關性，因而認為IL-18在AS的發病過程中發揮著重要的作用。

AS歸屬中醫“腰痛”“大僂”等范疇，中醫認為本病是內外因相互作用的結果。內因主要表現為先天不足，后天失養，腎為先天之本，主骨生髓，督脈貫脊，總督一身之陽氣，若腎氣充足，則督脈盈盛，骨骼強壯；反之，若先天不足或后天失養，腎虛督空，則正氣不固，陰陽氣血失調。外因主要表現為風寒濕熱諸邪乘虛侵犯，導致伏脊之脈氣血凝滯，筋骨不利而致拘痿不用。故本虛標實、虛實夾雜為AS病的病理實質，濕熱瘀阻于督腎為其關鍵的病機，治療當以活血壯督、除痹利濕為法。三四祛痹湯由祖國醫學中四物湯、四妙丸及四種藤類藥物組成，其中四物湯(當歸、白芍、川芎、熟地黃)乃“一切血病通用之方”，四妙丸(黃柏、薏苡仁、蒼術、牛膝)具有除痹利濕之功，是臨床治療痹證之著名方劑。此外，根據“久病從絡、久病必瘀”的理論，濕熱之邪在臟腑以外，一般的清熱利濕藥物難以取得較好的療效，故加入四種藤類藥物(海風藤、寬筋藤、絡石藤、石楠藤)以增強通經活絡之效。三四祛痹湯中當歸活血補血；白芍柔肝止痛、養陰斂血；川芎活血行氣、祛風止痛；熟地黃滋陰補血、益髓填精；黃柏清熱燥濕、解毒瀉火；薏苡仁健脾滲濕、排膿止瀉；蒼術祛風散寒、健脾燥濕；牛膝強筋健骨、補肝益腎；海風藤疏通經絡、除痹止痛；寬筋藤祛風止痛、舒筋活絡；絡石藤涼血消腫、祛風止痛；石楠藤舒筋活絡、強腰健膝。全方相互配伍，共奏活血壯督、除痹利濕、通經活絡之功。現代藥理學研究表明，當歸能夠顯著降低血流高黏度，起到活血化瘀的作用，同時當歸還能有效調節機體的免疫功能[11]；白芍具有抑制血小板聚集和血栓形成的作用，且白芍還能多向調節機體的免疫系統，抑制機體非特異性炎癥反應[12]；川芎具有抗凝、調節免疫系統和降低炎癥指標的作用[13]；薏苡仁具有提高免疫力、抑制骨骼肌收縮、鎮靜、鎮痛、抗炎、解熱的作用[14]；蒼術具有抗凝、激活纖溶、改善血液流變學、促進組織修復和再生的作用，此外，蒼術具有顯著的抗炎、鎮痛、殺菌和免疫調節作用[15]；牛膝具有顯著的鎮痛、抗炎、殺菌、免疫調節作用[16]；海風藤具有抑制血小板活化因子活性及明顯的抗炎和鎮痛作用[17]；寬筋藤含有豐富的微量元素，其水提液對小鼠具有顯著的抗炎和鎮痛作用[18]；絡石藤黃酮總提取物有著顯著的鎮痛和抗炎作用，同時，絡石藤能夠提高小鼠熱板致痛的痛閾，并能顯著抑制酒石酸銻鉀誘導的小鼠扭體反應[19]。

本研究結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，患者主要臨床指標變化情況(枕墻距、指地距、胸廓活動度、晨僵時間、Schober試驗、VAS評分)、Bath AS疾病功能指數、Bath AS活動指數及實驗室指標(DKK-1、IL-4和IL-18)改善情況均顯著優于對照組。提示三四祛痹湯與柳氮磺胺吡啶聯合治療AS，有助于快速緩解患者的臨床癥狀和體征，調節DKK-1、IL-4和IL-18炎性因子水平，促進患者脊柱活動功能恢復。