百令膠囊對肺腎兩虛型慢性阻塞性肺疾病患者BODE指數、生活質量及對外周血TGF-β、MMP-9/TIMP-1表達的影響

薛智文，李 英

(1. 西電集團醫院,陜西 西安 710077;2. 陜西省人民醫院，陜西 西安 710068)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床呼吸科常見病和多發病，是一種以不完全可逆性的氣流受限為主要特征的呼吸系統炎性疾病。該病最為突出的臨床表現為咳嗽、咳痰和氣喘，同時伴有一定程度的肺功能損害以及運動耐力受損，對患者日常工作及生活質量產生不良影響[1]。諸多研究表明，COPD發病機制與炎性反應密切相關，相關炎性細胞因子或炎性遞質如外周血轉化生長因子-β(TGF-β)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)/金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)參與了COPD的發生、發展以及預后轉歸[2-3]。目前針對COPD臨床主要采用糖皮質激素抗炎、抗膽堿能藥物和β2受體激動劑擴張支氣管等對癥治療，雖然能夠緩解病情，但并不能從根本上改善患者預后。因此，臨床中尋找一種行之有效的治療措施十分必要。本研究觀察了百令膠囊對肺腎兩虛型COPD患者BODE指數、生活質量及TGF-β、MMP-9/TIMP-1表達的影響，旨在探討中西醫結合治療該病的價值，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取西電集團醫院及陜西省人民醫院2016年1月—2017年1月收治的120例穩定期COPD患者為研究對象，患者診斷均符合中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[4]相關標準；中醫證候診斷參照《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南(2011版)》[5]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]且屬于肺腎兩虛證：包括咳嗽咳痰、喘息、乏力，易感冒，腰膝酸軟，小便頻數、夜尿多，舌苔白、舌質淡，脈沉細或細弱等；患者同意參加本項研究并自愿簽署知情同意書。排除COPD急性發作期患者，肺結核、肺癌、矽肺、支氣管擴張、支氣管哮喘、氣胸者，妊娠及哺乳期婦女，合并嚴重的心肝腎功能障礙、嚴重的感染性疾病、自身免疫系統疾病、血液系統疾病者。將120例納入研究的患者隨機分為2組：觀察組60例，男41例，女19例；年齡56～78(60.4±8.5)歲；病程4～15 (9.3±2.7)年。對照組60例，男42例，女18例；年齡58～79(61.2±9.0)歲；病程5～17 (10.0±2.3)年。2組患者基本資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，有可比性。

1.2治療方法 對照組均給予常規西醫治療，包括健康教育、氧療、解痙化痰、控制呼吸道感染等基本治療，按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[4]治療原則給予沙美特羅替卡松粉吸入劑 (葛蘭素史克公司，國藥準字H20150325，規格：50 μg/500 μg×60泡)治療，1吸/次，2次/d；癥狀嚴重且控制不佳者給予氨茶堿片(西南藥業股份有限公司生產，國藥準字H50021420)口服，0.1 g/次，2次/d。觀察組在對照組治療基礎上給予百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司生產，國藥準字Z10910036)口服，每次4粒，3次/d。2組療程均為8周。

1.3觀察指標

1.3.1中醫證候積分 參照 《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]相關標準對患者治療前后的中醫證候包括咳嗽、咳痰、氣喘、乏力、腰膝酸軟、夜尿、舌質、舌苔、脈象進行量化評分，按照不同嚴重程度記為0，1，2，3分，得分越高病情越重。

1.3.2BODE指數分級情況 記錄2組治療前后BODE指數，該指數包括體質指數(B)、氣流阻塞程度(O)、呼吸困難(D) 運動能力(E) 4個方面，根據以上4個綜合方面計算BODE指數分值，其總分為10分， 1級：0～2分，2級：3～4分，3級：5～6分，4級：7～10分，分數或分級越高則表示病情嚴重、預后較差[7]。

1.3.3生活質量 治療前后采用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評定COPD患者生活質量，該量表包括3個功能區50個調查項目，3個功能區為癥狀部分(咳嗽、氣喘等)、活動部分(日常家務、爬小坡、平地走)、疾病影響部分(社會交往能力、焦慮抑郁心理問題)，評分越高表示生活質量越差[8]。

1.3.4炎性指標 治療前后抽取清晨空腹靜脈血5 mL，采用ELLSA法檢測血清轉化生長因子-β(TGF-β)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)水平，嚴格按照試劑盒說明書操作。

2 結 果

2.12組治療前后中醫證候積分比較 2組治療后中醫證候積分均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組咳嗽、咳痰、氣喘、腰膝酸軟、舌苔評分均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.22組治療前后BODE指數評分比較 2組治療前BODE指數分級情況及評分比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，治療后觀察組上述指數分布及評分均優于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后SGRQ量表積分比較 2組治療后癥狀部分、活動部分、疾病影響部分及總分均顯著降低(P均<0.05)，觀察組上述評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表1 2組治療前后中醫證候積分比較分)

注：①與對照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后BODE指數評分比較

2.42組治療前后血清TGF-β、MMP-9/TIMP-1水平比較 2組治療后血清TGF-β、MMP-9、MMP-9/TIMP-1比值均明顯降低而血清TIMP-1水平明顯升高(P均<0.05)，觀察組上述指標改善情況均顯著優于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后SGRQ量表積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05。

表4 2組治療前后血清TGF-β、MMP-9/TIMP-1水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

3 討 論

近些年隨著我國老齡化速度的加快，COPD發病率呈現明顯上升趨勢，已經成為危害我國老年人群身體健康最常見的呼吸道疾病之一。如何治療COPD患者、評價療效及預后一直是臨床關注的重點。BODE指數是臨床最常用的評價COPD患者病情嚴重程度、預后轉歸及療效的工具，其涵蓋了生理學指標及功能性指標，并綜合了營養狀態、臨床癥狀、肺功能、運動功能4個方面，全面反映了COPD患者的全身狀態[7]。SGRQ則是目前評價COPD患者生活質量最常見的手段，能夠從多個方面全面評估各類呼吸道疾病(如支氣管哮喘、COPD、肺炎等)患者的生活質量[8]。

具有多種生物學功能的炎性細胞因子和介質參與了COPD的發生發展。TGF-β是一種單核細胞分泌的炎性細胞因子，能夠調節炎性細胞、內皮細胞和成纖維細胞的生長和分化，誘導炎性細胞浸潤肺、血管和呼吸道，加重COPD病情，對患者預后造成不利影響[9]。MMP-9與 TIMP-1是重要的調節細胞外基質(ECM)降解合成、新生血管形成、促血管形成因子釋放的蛋白酶類物質，前者能夠破壞降解肺血管、氣道和肺泡基質成分，促進肺血管及氣道重塑，減弱肺順應性；還能夠誘導炎癥細胞聚集黏附在肺組織內，加速肺功能損傷；后者則能夠抑制MMP-9功能，對抗其對ECM的分解，抑制炎性反應及新生血管形成。通常情況下兩者相互拮抗，相互影響，保持動態平衡狀態以維持氣道功能，當致病因素刺激后，兩者失衡則引起COPD發病[3，10]。

中醫學將COPD歸屬為“肺脹”“咳嗽”“喘證”的范疇。此類患者病程較長、病情反復發作，遷延不愈，因此具有 “久病必虛”之中醫特征。現代中醫學家認為處于穩定期的COPD患者主要病機為“本虛標實”，即肺腎兩虛和痰瘀互結[11]。鑒于以上病機，本研究采用了百令膠囊治療該病，該藥主要成分為發酵蟲草菌粉，其包含的化學成分主要為載體生物堿、蟲草酸、D-甘露醇、多種微量元素、維生素和氨基酸，具有填精益、補肺腎之功效。現代藥理學研究顯示，百令膠囊具有良好的抗纖維化、抗氧化、抗炎、增強免疫功能、抗腫瘤作用，對多種呼吸道疾病、腎臟疾病有良好的治療療效[12]。動物實驗顯示，百令膠囊能夠抑制放射性肺損傷大鼠血漿IL-6、TNF-α、TGF-β1的表達，從而抑制或減輕肺泡炎性反應及肺損傷，阻斷肺纖維化和氣道重塑進程，可改善肺通氣和換氣功能[13]。臨床研究顯示，百令膠囊能夠改善老年咳嗽變異性哮喘患者小氣道功能及支氣管痙攣，下調炎性細胞因子IL-17的表達，從而改善肺功能，提高患者運動耐力及生活質量[14]。

本研究結果顯示，2組治療后中醫證候積分及BODE指數、SGRQ問卷評分均顯著降低，且觀察組咳嗽、咳痰、氣喘、腰膝酸軟、舌苔評分和BODE指數、SGRQ問卷評分均顯著低于對照組；2組治療后血清TGF-β、MMP-9、MMP-9/TIMP-1比值均明顯降低，而血清TIMP-1水平明顯升高，且觀察組上述指標改善情況均優于對照組。提示在西醫治療基礎上聯合應用百令膠囊能夠顯著改善肺腎兩虛型COPD患者臨床癥狀，降低BODE指數，提高生活質量，可能與下調外周血TGF-β表達及調節MMP-9/TIMP-1平衡有關。