正交試驗法優選柔肝寶顆粒一步制粒工藝研究

郭小紅　冷靜　李杰

摘要：目的 優選柔肝寶顆粒一步制粒的工藝條件。方法 采用L9（34）正交試驗法，以顆粒成型率和流動性為指標，考察影響柔肝寶顆粒一步制粒過程中的各因素。結果 噴霧速度對一步制粒工藝影響最大，其次是霧化壓力和物料溫度，進風溫度影響最小，最終確定最佳成型工藝參數為相對密度1.15（60 ℃）、噴霧速度55 mL/min、霧化壓力0.25 MPa、進風溫度75 ℃、物料溫度55 ℃，臨界相對濕度為63%。結論 優選的一步制粒技術提高了制劑水平及產品質量，可用于柔肝寶顆粒工業化生產。

關鍵詞：柔肝寶顆粒；成型工藝；正交試驗；一步制粒

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.06.023

中圖分類號：R283.5 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）06-0095-04

Optimization of One-step Pelletization Technology of Rouganbao Granules

with Orthogonal Test Methodology

GUO Xiao-hong， LENG Jing， LI Jie， XU Chong， RAN Qiang， HUANG Yi

Chongqing Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine， Chongqing 400021， China

Abstract： Objective To optimize the process conditions of one-step pelletization of Rouganbao Granules. Methods The factors influencing the pelletization of Rouganbao Granules were investigated by L9（34） orthogonal test， with the indexes of forming rate and fluidity. Results The spraying speed had the greatest effect on one-step pelletization， followed by atomization pressure and material temperature， and wind temperature had the smallest effect. At last， the best process parameters were relative density 1.15 （60 ℃）， spray speed 55 mL/min， atomization pressure 0.25 MPa， wind temperature 75 ℃， material temperature 55 ℃， and critical relative humidity was 63%. Conclusion One-step pelletization technology can improve the preparation level and product quality， which can be used for the industrial production of Rouganbao Granules.

Keywords： Rouganbao Granules； forming process； orthogonal test； one-step pelletization

柔肝寶顆粒由西洋參、黃芪、當歸、丹參、黃芩、柴胡、郁金、桃仁、白芍、茯苓、白術、防風、蒺藜、鱉甲、土鱉蟲、淫羊藿、佛手、知母共18味中藥組成，系重慶市中醫院肝病科主任劉華寶主任中醫師的臨床經驗方，有益氣健脾、活血化瘀、軟堅散結功效，臨床使用10余年，對氣虛血瘀型肝硬化及肝纖維化具有顯著療效[1-2]。原臨床應用形式為湯劑，基于運輸、貯存、攜帶等因素的考慮而改為顆粒制劑。顆粒劑制法有傳統濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒。柔肝寶顆粒原制粒工藝為濕法制粒：西洋參粉碎成細粉，黃芩等17味藥水煎煮提取、濃縮得稠膏，加入西洋參粉末及適量糊精混合均勻，干燥，粉碎，噴入適量一定濃度的乙醇，制粒。原制備工藝存在輔料用量大、工序繁瑣、加熱時間長、干燥不均勻、顆粒易吸潮等缺點[3]。

一步制粒又稱噴霧制粒，將混合、制粒、干燥等多個環節在一臺設備一次完成，可減少輔料用量，縮短制粒時間，提升顆粒質量[4]。一步制粒可有效避免濕法制粒的缺點，且全程自動化控制，提高了生產效率，符合GMP要求。一步制粒的工藝參數受中藥復方藥味及性質的影響而有所不同，由于一步制粒機的全自動化，各設備參數對成型效果十分重要[5]。本研究以顆粒的成型性和流動性為考察指標，采用正交試驗設計法，對一步制粒的各影響因素進行優化，并確定最佳制備工藝。

1 儀器與試藥

PGL-10C型噴霧干燥制粒機（宏南科技公司），JJ600型電子天平（常熟市雙杰測試儀器廠），標準藥典篩（紹興市不銹鋼篩廠）。

柔肝寶顆粒流浸膏：按柔肝寶顆粒水提取制備工藝對處方藥材進行提取、濃縮至相對密度為1.2（60 ℃），過200目篩，即得。西洋參細粉：西洋參粉碎，過5號篩，即得。糊精（天津市科密歐化學試劑有限公司，200目）。

2 方法與結果

2.1 單因素考察

依據文獻報道[6]及預試驗，影響一步制粒的主要因素有流浸膏相對密度、進風溫度、風機頻率、物料溫度、噴霧速度、霧化壓力等。不同工藝參數對顆粒的成型性和含水量影響較大，故在單因素考察中以成型率、含水量為考察指標。

2.1.1 流浸膏相對密度

按50倍處方量稱取糊精和西洋參粉末，置于一步制粒機底部，混勻。將流浸膏相對密度分別調成1.10、1.15、1.20（60 ℃），調節進風溫度、物料溫度、霧化壓力、噴霧速度、風機頻率等，使物料呈沸騰狀態制粒，結果見表1。可見，流浸膏相對密度為1.15（60 ℃）所得顆粒質量較高。

2.1.2 噴霧速度

按50倍處方量稱取糊精和西洋參粉末，置于一步制粒機底部，混勻。調節流浸膏相對密度為1.15（60 ℃），調節噴霧速度分別為40、55、70、85 mL/min，調節進風溫度、物料溫度、噴霧壓力、風機頻率等，使物料呈沸騰狀態制粒，觀察制粒情況，結果見表2。可見，噴霧速度為85 mL/min時物料濕度較大，易板結，故應將噴霧速度控制在40～70 mL/min范圍內。

2.1.3 霧化壓力

按50倍處方量稱取糊精和西洋參粉末，置于一步制粒機底部，混勻。調節流浸膏相對密度為1.15（60 ℃），調節噴霧速度為55 mL/min，分別調節噴霧壓力為0.1、0.2、0.3 MPa，調節進風溫度、物料溫度、風機頻率等，使物料呈沸騰狀態制粒，觀察制粒情況，結果見表3。可見，霧化壓力在0.2～0.3 MPa之間均合適。

2.1.4 進風溫度

按50倍處方量稱取糊精和西洋參粉末，置于一步制粒機底部，混勻。調節流浸膏相對密度為1.15（60 ℃），調節噴霧速度為55 mL/min，調節噴霧壓力為0.25 MPa，調節進風溫度為70、80、90 ℃，調節物料溫度、風機頻率等，使物料呈沸騰狀態，觀察制粒情況，結果見表4。可見，進風溫度為70～90 ℃較為合適，且進風溫度隨物料實際溫度變化。

2.1.5 物料溫度

按50倍處方量稱取糊精和西洋參粉末，置于一步制粒機底部，混勻。調節流浸膏相對密度為1.15（60 ℃）、噴霧速度55 mL/min、噴霧壓力0.25 MPa、進風溫度80 ℃，調節物料溫度為40、50、60、70 ℃，調節風機頻率使物料呈沸騰狀態制粒，觀察制粒情況，結果見表5。可見，物料溫度控制在50～60 ℃較為合適。

2.2 正交試驗

2.2.1 試驗設計

一步制粒集混合、制粒、干燥為一體，可通過延長干燥時間以控制含水量[7]。試驗發現干燥30 min后含水量基本無變化，故將干燥時間設為30 min。休止角反映了顆粒流動性和均一性。故在正交試驗設計中以成型率和休止角為考察指標[8]。在單因素考察結果基礎上，確定流浸膏相對密度為1.15（60 ℃），影響柔肝寶顆粒成型性的主要因素為噴霧速度（A）、霧化壓力（B）、進風溫度（C）、物料溫度（D）4個因素，采用正交試驗設計L9（34）優化成型工藝條件，因素水平見表6。

2.2.2 正交試驗及結果分析

按50倍處方量稱取糊精和西洋參粉末，置于一步制粒機底部，混勻。取50倍處方量流浸膏（相對密度1.15，60 ℃），按正交試驗設計參數進行制粒，以顆粒成型性和流動性為考察指標，對成型率和休止角進行測定，進行歸一化和綜合評分（權重系數各為0.5），正交試驗結果見表7，方差分析見表8。

由表8可知，4個因素對一步制粒效果的影響順序為A>B>D>C，其中A、B、D三因素對成型效果影響均有顯著影響（P<0.05），以噴霧速度影響最大，其次是霧化壓力和物料溫度，C因素對成型效果影響不明顯（P>0.05）。結合直觀分析，確定最佳成型工藝參數為A2B2C1D2，即噴霧速度為55 mL/min，霧化壓力為0.25 MPa，進風溫度為75 ℃，物料溫度為55 ℃。

2.2.3 工藝驗證

按500倍處方量稱取糊精和西洋參粉末，置于一步制粒機底部，混勻。取500倍處方量流浸膏（相對密度為1.15，60 ℃），根據正交試驗優選的成型條件A2B2C1D2，進行3批產品驗證試驗。3批試驗所得顆粒的平均成型率為97.25%（RSD=2.13%），平均休止角為27.45°（RSD=1.78%）。制得顆粒符合2015年版《中華人民共和國藥典》四部0104“顆粒劑”的要求，表明該工藝可靠、穩定、重復性好。

2.3 臨界相對濕度的測定

一步制粒能減少中藥復方顆粒輔料用量，本試驗所用輔料糊精與干浸膏比例為1∶1，由于輔料的減少可能造成顆粒吸濕性較強，以及分裝環境濕度對顆粒影響較大，有必要測定顆粒臨界相對濕度。配制乙酸鉀、氯化鎂、碳酸鉀、溴化鈉、氯化鈉、氯化鉀、硝酸鉀過飽和溶液，分別置于玻璃干燥器中，室溫放置48 h，構成不同相對濕度的環境[9]。將顆粒干燥至恒重，準確稱取2 g，共6份，分別置于已恒重的稱量瓶中，攤開厚度約2 mm，各置于不同相對濕度的6種飽和溶液的干燥器內，室溫保持7 d后取出，稱定質量，計算吸濕率，結果見表9。以相對濕度為橫坐標，平均吸濕率為縱坐標，繪制曲線，作曲線兩端切線，切線交點對應的橫坐標值即為臨界相對濕度，結果見圖1。

3 討論

一步制粒顆粒的形成有2種方式——團聚式和噴涂式。在制粒初期，顆粒主要以團聚式長大，輔料與噴入的流浸膏在其黏合力作用下聚集，同時激發物料本身的黏性，濕潤顆粒間通過架橋作用相互聚集；當顆粒基本形成后，噴入的流浸膏直接噴涂到顆粒表面，顆粒的流動性逐漸得到改善[10]。文謹等[11]對濕法制粒和一步制粒工藝進行了對比研究，發現一步制粒制出的顆粒粒度均勻、流動性好、溶出度好，有效成分含量高，但由于顆粒表面積較大，吸濕性稍差，故可從包裝上注意防潮，而濕法制粒無論效率還是顆粒質量均無法與一步制粒相比。一步制粒全程自動化，對各設備參數要求準確，由于不同中藥復方的藥味及性質的特殊性，流浸膏性質及黏度不同，影響一步制粒的主要因素也不同，因此需對不同影響因素進行考察，以篩選最佳工藝參數。

目前中藥顆粒劑成型工藝的篩選及工藝參數優化多采用正交試驗[12]。本試驗過程中發現，噴霧速度和物料溫度存在交互作用，這可能與浸膏中含有大量糖類成分有關[13]。物料溫度過低時，因水分無法較好揮發，導致流浸膏和輔料在混合過程中結塊，甚至塌床；物料溫度過高時，若局部溫度高于物料的熔點，也會出現板結和塌床現象，同時輔料不能與流浸膏較好地混合，細粉較多。

參考文獻：

[1] 黃袆，劉華寶，胡文艷.代償期肝硬化逆轉的中醫治療思路探討[J].中國中醫急癥，2011，20（10）：1634-1636.

[2] 黃祎，黃彥，李梅，等.303例慢性乙型肝炎病毒攜帶人群的中醫癥狀及證候分析[J].中國中醫急癥，2014，23（7）：1256-1257，1260.

[3] 王佩，劉曉昱，徐紅.復方芪苓無糖顆粒劑成型工藝的研究[J].中華中醫藥學刊，2014，32（2）：354-356.

[4] 張毓，鐘曉明.中藥顆粒劑成型工藝的研究進展[J].海峽藥學，2010， 22（1）：27-28.

[5] 崔雅慧，鄭艷春，牛向偉，等.一步制粒技術在中藥制劑應用中關鍵因素的探討[J].內蒙古中醫藥，2012，31（12）：46-47.

[6] 王寧，劉志輝，劉漢清，等.一步制粒法制備熱痹消顆粒的工藝研究[J].中成藥，2011，33（12）：2180-2183.

[7] 陶德林.復方骨碎補接骨片一步制粒工藝條件優選[J].中草藥，2012， 43（2）：293-295.

[8] 黃旭梁，饒小勇，邢海勝.一步制粒技術在益氣顆粒生產中的應用[J].中國現代應用藥學，2003，20（21）：20-21.

[9] 王志萍，鄧家剛，梁丹，等.提高祛痹顆粒臨界相對濕度的實驗研究[J].中華中醫藥雜志，2009，24（2）：232-233.

[10] 康小東，張艷軍，劉俊超，等.星點設計-效應面法優選冠心平顆粒一步制粒工藝研究[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2016，18（4）：640- 645.

[11] 文謹，劉起華.參柏顆粒兩種制粒工藝的比較研究[J].中成藥，2011， 33（9）：1615-1617.

[12] 夏海建，張振海，徐鳳娟，等.正交試驗法優化黃芩苷緩釋滴丸的制備工藝[J].中華中醫藥雜志，2013，28（10）：2937-2941.

[13] 王秀海，楊緒芳，范業文，等.效應面法優化九味熄風顆粒一步制粒工藝[J].中國中藥雜志，2014，39（24）：4782-4786.

（收稿日期：2017-10-30）

（修回日期：2017-11-23；編輯：陳靜）