健脾生血片治療COPD相關性貧血的臨床觀察

朱林 閔捷 陳亞忠

摘要目的：探索健脾生血片治療慢性阻塞性肺病（COPD）相關性貧血的療效、安全性和作用機制。方法：選取2015年3月至2015年9月四川大學華西醫院和成都市天府新區人民醫院收治的COPD相關性貧血患者共72例，隨機分入觀察組和對照組。觀察組給予健脾生血片治療，2片/次，3次/d，療程1月；對照組給予維生素C片治療，2片/次，3次/d，療程1月。比較2組患者治療前后血清IL1β、血清TNFα、血清CRP、血清鐵調素、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、鐵蛋白、網織紅細胞、血紅蛋白、紅細胞計數、夜間睡眠血氧飽和度、肺功能（FEV1%）、改良COPD患者生命質量評估問卷評分（mMRC）；評估2組治療結束時的有效率；比較2組隨訪3月、6月、12月時血紅蛋白、肺功能、改良COPD患者生命質量評估問卷評分（mMRC）、年急性加重次數；記錄2組治療期間不良事件。結果：全部72例患者完成了第1個月的治療，隨訪期間觀察組2例患者退出研究，1例患者失訪，對照組6例患者退出研究，2例患者失訪。2組患者基線情況比較無統計學意義（P>005），具有可比性。觀察組有效率917%，對照組有效率28%，組間比較有統計學意義（P<005）。觀察組IL1β、血清TNFα、血清CRP、血清鐵調素水平均較對照組顯著降低（P<005）。觀察組血清鐵、轉鐵蛋白飽和度水平較對照組顯著升高（P<005）。觀察組血清鐵蛋白水平較對照組顯著下降（P<005）。觀察組網織紅細胞、血紅蛋白、紅細胞計數較對照組顯著升高（P<005）。觀察組治療后夜間睡眠血氧飽和度較對照組顯著增高（P<005），但肺功能、改良COPD患者生命質量評估問卷評分（mMRC）直到隨訪第3月和第6月才顯著改善（P<005）。觀察組年急性加重次數顯著少于對照組（P<005）。治療期間，觀察組1例患者出現輕微便秘，對照組1例患者出現輕微便秘，5例患者出現輕微腹瀉，1例患者出現下尿路感染，判斷與藥物治療無關，未發現其他不良事件。結論：健脾生血片治療COPD相關性貧血安全有效，其作用機制除了提供鐵元素外，還包括抑制慢性炎性反應，抑制鐵調素，值得擴大樣本量進一步研究。

關鍵詞慢性阻塞性肺疾病；貧血；健脾生血片；臨床療效

Clinical Observation on Jianpi Shengxue Tablet in the Treatment of COPD Related Anemia

Zhu Lin1， Min Jie1， Chen Yazhong2

（1 Integrated TCM & Western Medicine Department， West China Hospital of Sichuan University， Chengdu 610041， China；

2 Traditional Chinese Medicine Department， Tianfu New Area People′s Hospital， Chengdu 610213， China）

AbstractObjective：To explore the efficacy， safety and mechanism of Jianpi Shengxue tablet in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease （COPD） related anemia. Methods：A total of 72 patients with COPD related anemia in our hospital from March 2015 to September 2015 were randomly divided into the observation group and the control group， with 36 cases in each group. The observation group was given Jianpi Shengxue tablet， three times a day and two pills at a time for a course of a month. The control group was given vitamin C tablets， 2 tablets a time， three times a day， and the treatment course was a month. The serum IL1 beta， serum TNF， serum CRP， serum hepcidin， serum iron， transferrin saturation and ferritin， reticulocytes， hemoglobin， red blood cell count， nocturnal sleep oxygen saturation， lung function （FEV1%）， modified COPD patients to evaluate the quality of life questionnaire score （mMRC） were compared before and after treatment. And the followup time was in the end of 3 months， 6 months and 12 months. Results：All of the 72 patients completed the treatment. During the followup period， 2 patients in the observation group withdrew from the study， and 1 patient was lost to visit. 6 patients in the control group withdrew from the study， and 2 patients were lost. There was no significant difference in baseline between the two groups （P>005）， which was comparable. The effective rate of the observation group was 917%， while the control group was 28%. The difference between the two groups was significant （P<005）. The levels of IL1 beta， TNFa， CRP and hepcidin in the observation group were significantly lower than those in the control group （P<005）. The level of serum iron and transferrin in the observation group was significantly higher than that in the control group （P<005）. But the level of serum ferritin in the observation group was significantly lower than that in the control group （P<005）. The count of granulophilocyte， red blood cell and hemoglobin in the observation group was significantly higher than that of the control group （P<005）. The sleep oxygen saturation in the observation group was significantly higher than that in the control group （P<005）， but the lung function and the dyspnea score （mMRC） were not significantly improved until the followup of third months and sixth months （P<005）. The number of acute exacerbations in the observation group was significantly less than that of the control group （P<005）. During the treatment period， 1 patient in the observation group had mild constipation， while 5 cases had mild diarrhea， 1 case had lower urinary tract infection， and no other adverse events were found. Conclusion：Jianpi Shengxue tablet is effective and safe in the treatment of COPD related anemia. Except its iron supply， it also inhibits chronic inflammatory reaction and inhibits hepcidin. It is worth further studying the larger sample size.

Key WordsChronic obstructive pulmonary disease； Anemia； Jianpi ShengXue tablet； Clinical effect

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.05.024

慢性阻塞性肺疾病（COPD）相關性貧血屬于一種慢性病性貧血（Anemia of Chronic Disease，ACD），在COPD患者中患病率約104%～330%，是COPD患者急性加重、需要住院、住院時間延長、病死率增加的危險因素[12]。其發病機制與鐵調素（Hepcidin）和其他炎性反應因子高表達，導致鐵代謝紊亂相關[3]。而低濃度健脾生血片被發現可抑制貧血模型大鼠肝臟鐵調素的表達[4]。因而，我們開展了一項隨機對照試驗，以探索健脾生血片是否能安全有效地治療COPD相關性貧血，現報道如下。

1資料與方法

11一般資料遵照“赫爾辛基宣言”，采用隨機對照試驗方法，共納入COPD患者72名，他們是2015年3月至2015年9月在四川大學華西醫院（36名）和成都市天府新區人民醫院（36名）就診的，符合納入排除標準的，自愿參加本研究且知情同意的。所有病例被按照1：1的比例，采用隨機數字表法，在兩家醫院內分別按納入先后順序，依據事先密封于信封的分組信息，隨機進入觀察組和對照組，觀察組接受健脾生血片（健民藥業集團股份有限公司，國藥準字Z19991066）口服治療，2片/次，3次/d，連續28 d；對照組接受具有一定抗炎抗氧化作用，以及能促進鐵元素吸收的維生素C片（山西云鵬制藥有限公司，國藥準字H14020766）口服治療，2片/次，3次/d，連續28 d。為保證2組隨訪期間的可比性，研究設計為2組患者療程結束后，到1年期隨訪結束期間均不再接受貧血治療。2組患者均按照中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[5]的要求給予COPD的標準治療；并且按照《飲食調整對COPD緩解期營養不良患者的影響》給予飲食指導，以幫助2組食物鐵攝入量相似；并且2組患者均不使用其他貧血治療藥物；對合并糖尿病、高血壓等慢性病的患者，也按照相應指南與路徑給予治療或管理。全部患者均完成了第1個月的治療，但隨訪期間觀察組2例患者因為貧血復發希望繼續健脾生血片治療而退出研究，失訪患者1例，對照組6例患者因為強烈要求接受健脾生血片治療而退出研究，2例患者失訪；2組脫失率比較，差異無統計學意義（χ2=2683，P=0101）；其中華西醫院退出研究4例，失訪0例，天府新區人民醫院退出研究4例，失訪3例，兩家醫院脫失率比較，差異無統計學意義（χ2=0966，P=0326）。基線時，觀察組中男21例，女15例，平均年齡（572±74）歲，BMI指數（203±26），平均病程（97±38）年，有吸煙史19例；對照組中男20例，女16例，平均年齡（584±79）歲，BMI指數（217±29），平均病程（93±42）年，有吸煙史17例；2組基線情況，包括：血清IL1β、血清TNFα、血清CRP、血清鐵調素、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、鐵蛋白、網織紅細胞、血紅蛋白、紅細胞計數、夜間睡眠血氧飽和度（SaO2）、肺功能（FEV1%）、改良COPD患者生命質量評估問卷評分（mMRC）、急性加重次數、食物鐵攝入量估計值等經比較，差異無統計學意義（P>005），具有可比性。

12診斷標準《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[5]的診斷標準和張之南主編《血液病診斷及療效標準》[6]。

13納入標準1）按照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[5]的診斷標準，診斷為COPD；2）入組前1個月內處于COPD穩定期，且過去1年急性加重次數為2～4次；3）FEV1%≥50%；4）年齡40～65歲；5）按照張之南主編《血液病診斷及療效標準》[6]診斷為小細胞低色素性貧血、小細胞性貧血或正細胞性貧血；6）HGB≥70 g/L。

14排除標準1）既往1個月內使用過貧血治療藥物者；2）既往1個月內患過急性感染性疾病者；3）腎臟疾病、肝臟疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、血液系統惡性疾病患者；4）血糖、血壓未獲穩定控制的糖尿病、高血壓患者；5）傳染性疾病未獲治愈者；6）不能順利有效溝通，不能正確閱讀理解填寫表格，不能接受隨訪者。

15脫落與剔除標準1）研究中失去聯系者；2）未按研究規定治療者；3）治療期間發生對治療有干擾的疾病，如心力衰竭、感染、大量失血等；4）計劃1年內接受擇期手術者；5）因各種原因主動、被迫退出研究者。

16觀察指標1）基線和治療結束時：血清IL1β、血清TNFα、血清CRP、血清鐵調素、血清鐵、轉鐵蛋白飽和度、鐵蛋白、網織紅細胞、血紅蛋白、紅細胞計數、夜間睡眠血氧飽和度（SaO2）、肺功能（FEV1%）、改良COPD患者生命質量評估問卷評分（mMRC）、食物鐵含量調查問卷、三大常規、血生化全套；2）隨訪時（基線后3月、6月、12月）：血紅蛋白、夜間睡眠血氧飽和度、肺功能（FEV1%）、改良COPD患者生命質量評估問卷評分（mMRC），年急性加重次數。細胞因子和鐵調素測定方法：1）采集空腹靜脈血4 mL，3 000轉離心15 min后分離上清液保存于低溫冰箱，每集齊24份標本進行一次檢測；2）鐵調素、IL1β和TNFα酶聯免疫試劑盒均購自SigmaAldrich公司；3）采用biorad公司生產的Model680型酶標儀測定光密度值（OD值）；4）嚴格按照試劑盒說明書進行操作，每次檢測均用標準品重新繪制標準曲線，根據標準曲線和OD值計算細胞因子和鐵調素的表達量。

17療效判定標準參考張之南主編《血液病診斷及療效標準》[6]確定：治愈：HGB>110 g/L（女），HGB>110 g/L（男）；顯效：HGB未達正常值，但上升幅度≥20 g/L；有效：HGB未達正常值，但上升幅度≥10 g/L，且<20 g/L；無效：HGB下降，或上升幅度<10 g/L。無效：治療結束后Hb或Hct無變化。總有效率=（顯效+有效）/總病例數。

18統計學方法采用SPSS 190軟件進行統計分析，設α=005，β=01。對于研究中的計數資料，用百分率描述，采用χ2檢驗；對于正態分布計量資料，用均數加減標準差描述，采用t檢驗；對于非正態分布計量資料，用中位數（四分位間距）描述，采用非參數檢驗。以P<005為差異有統計學意義。

2結果

21有效率觀察組痊愈率667%，顯效率139%，總有效率為917%，顯著高于對照組（χ2=57747，P=0000）。見表1。

222組血清IL1β、TNFα和Hepcidin比較觀察組治療后血清IL1β、TNFα和Hepcidin水平均顯著下降（P<005），但對照組治療前后無顯著變化（P>005）；治療后組間比較，觀察組顯著低于對照組（P<005）。見表2。

232組血常規指標比較觀察組治療后RET、HGB、RBC水平均顯著上升（P<005），但對照組治療前后無顯著變化（P>005）；治療后組間比較，觀察組顯著高于對照組（P<005）。見表2。

242組SaO2、FEV1%和mMRC比較觀察組治療后SaO2較治療前顯著改善（P<005），FEV1%和mMRC對照組治療前后無統計學意義（P>005）；但從隨訪第3個月開始，FEV1%較治療前獲得顯著改善（P<005）；從隨訪第6個月開始，mMRC評分較治療前獲得顯著改善（P<005）。對照組治療后，以及3個隨訪時間點的SaO2、FEV1%和mMRC，與治療前比較無顯著改善。見表3。

25COPD急性加重次數治療前1年中，2組急性加重次數差異無統計學意義[觀察組（252±083）次，對照組（249±078）次，t=0158，P=0875]；治療后，觀察組共33人完成隨訪，年急性加重次數為（189±084）次，顯著少于對照組（n=28）的（237±082）次，t=2248，P=0028，也顯著少于治療前，t=3132，P=0003。

26不良事件治療期間，觀察組出現輕微便秘患者1例，對照組出現輕微便秘患者1例，出現輕微腹瀉患者5例，出現下尿路感染患者1例，判斷與藥物治療無關，未發現其他不良事件。

3討論

COPD患者由于呼吸功能減退，既往認為機體通常會代償性地出現紅細胞增多癥，從而試圖改善組織缺氧的狀況[7]。然而近年一些新的流行病學調查發現，COPD相關性貧血的發生率顯著高于繼發性紅細胞增多癥[810]，并且貧血加重了呼吸困難，活動受限和生命質量，進一步導致急性加重次數增加，住院率提高，住院時間延長，經濟負擔加重，病死率增加[1113]。目前認為COPD相關性貧血的發病與肺部長期慢性炎性反應，溢出肺外，導致全身慢性低烈度炎性反應狀態，鐵調素高表達，紅細胞生成減少，破壞增多相關。

健脾生血片是由黨參，茯苓，炒白術，甘草，黃芪，山藥，炒雞內金，醋龜甲，山麥冬，醋南五味子，龍骨，煅牡蠣，大棗，硫酸亞鐵，維生素C組成的貧血治療藥物，中醫認為具有健脾和胃，氣血雙補之功效，被發現療效優于單用鐵劑[15]。從現代醫學角度看，其原因可能是他在低劑量下就能有效抑制鐵調素相關[4]。

本研究選擇了COPD相關性貧血的患者，進行的嚴格的分組和嚴謹的隨機對照研究。結果發現：觀察組患者血清IL1β、TNFα等炎性反應因子水平和鐵調素水平顯著降低，從而顯著改善了鐵代謝指標，促進了紅細胞增殖，提高了血紅蛋白水平，因而顯著改善了患者肺功能和生命質量。并且安全性良好，未發現與藥物相關不良反應。

我們也注意到，治療后觀察組鐵調素水平離散度略有增加，因此打算對鐵調素水平與貧血療效之間的關系，做相關性分析，但是由于無效的病例數太少，不符合統計要求，只能作罷。但通過對數據的觀察，發現可能存在這樣一種現象：無效患者似乎鐵調素并未明顯下調，但另一方面，顯效和有效患者的下調幅度似乎反倒有超過痊愈患者的趨勢。筆者考慮可能與患者血紅蛋白復常后，肝臟鐵調素的合成過程受到氧飽和度改善的反饋調節有關。

綜上所述，健脾生血片治療COPD相關性貧血安全有效，其作用機制除了提供鐵元素外，還包括抑制慢性炎性反應，抑制鐵調素表達，值得廣大同道擴大樣本量進一步研究。

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