刺囊酸的研究進展

王雪 南敏倫 孫丹 白雪 趙昱瑋 赫玉芳 何忠梅

中圖分類號 R284；R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）18-2565-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.18.26

摘 要 目的：為新型刺囊酸（EA）相關衍生物的制備及其藥理活性的深入研究提供科學依據。方法：以“刺囊酸”“資源”“衍生物”“藥理活性”“Echinocystic acid”“Ramification”“Resource”“Pharmacological activity”等為關鍵詞，組合檢索Elsevier ScienceDirect、中國知網、萬方等數據庫中收錄的相關文獻（檢索時限均為各數據庫建庫起至2017年10月31日），就EA的資源分布、衍生物的合成及藥理活性等方面研究進展進行歸納和總結。結果與結論：共檢索到224篇相關文獻，其中有效文獻32篇。EA廣泛分布于多種植物中；中外學者分別采用28-位的酰胺反應，A、C環的重組和開環反應，3—OH、16—OH的成酯反應及生物轉化等方法對EA的結構進行修飾，得到一系列化合物，以此來提高其生物利用度。藥理活性研究表明，EA具有抗丙型肝炎病毒和抗腫瘤活性、保護心肌細胞和血管內皮祖細胞等作用，但目前為止對于EA更系統的作用機制研究仍較為匱乏。

關鍵詞 刺囊酸；資源分布；衍生物；藥理活性

刺囊酸（Echinocystic acid，EA），化學名3β，16α-二羥基齊墩果-12-烯-28-酸，分子式為C30H48O4，屬于齊墩果烷型五環三萜類化合物。由于EA的主要結構特點是環系穩定、活性位點少，因此除了用傳統的化學方法對其進行結構修飾外，近年來還有研究利用生物轉化的方法增加其活性位點，進行更為廣泛的結構修飾及改造，從而提高EA的生物利用度。目前的研究表明，EA具有抗丙型肝炎病毒（HCV）、抗腫瘤、保護心肌細胞保護血管內皮祖細胞（EPCs）、抗糖尿病[1]、抗人類免疫缺陷病毒（HIV）[2]、抗流感病毒[3]等藥理活性。筆者以“刺囊酸”“資源”“衍生物”“藥理活性”“Echinocystic acid”“Resource”“Ramification”“Pharmacological activity”等為關鍵詞，組合檢索Elsevier ScienceDirect、中國知網、萬方等數據庫的相關文獻（檢索時限均為各數據庫建庫起至2017年10月31日），共檢索到224篇文獻，包括中文64篇，英文160篇，其中有效文獻32篇（中文22篇，英文10篇）。本文就EA的資源分布、衍生物的合成以及藥理活性等方面的研究進展進行歸納和總結，為新型EA相關衍生物的制備及其藥理活性的深入研究提供科學依據。

1 資源分布

EA廣泛分布于皂莢、豬牙皂、皂角刺、蒙自合歡等多種藥用植物中，來源較為廣泛，詳見表1。

2 EA衍生物的合成

EA屬于齊墩果烷型五環三萜類化合物，現有研究針對EA進行結構修飾的主要手段有28-位酰胺類反應，A、C環的重組及開環反應，3—OH、16—OH的成酯反應，EA的生物轉化反應等。

2.1 EA 28-位酰胺類反應

Yu F等[18]以O-苯并三氮唑-N，N，N′ ，N′ -四甲基脲四氟硼酸[N，N，N′ ，N′ -tetramethyl-O-（benzotriazol-1-yl）uroniumtetrafluoroborate，TBTU]為活化劑，以EA為原料與N，N-二異丙基乙胺（N，N-diisopropylethylamine，DIEA）以及無水四氫呋喃（Tetrahydrofuran，THF）于室溫下反應，即得化合物1；再將化合物1加入碳酸鈉（Na2CO3）和富馬酸二甲酯（N，N-dimethylformamide，DMF）中，與相應的胺在室溫下反應，即得化合物2～8。并在沒有4-二甲氨基吡啶（4-dimethylaminopyridine，DMAP）參與反應的情況下，以EA為原料與1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽[1-（3-dimethylaminopropyl）-3-ethylcarbodiimide hydrochloride，EDC]在無水THF存在的條件下與相應的胺在室溫下反應，即得化合物9～12，詳見圖1。

Yu F等[19]將上述化合物1與炔丙胺（2-propynylamine）在Na2CO3和DMF的參與下于室溫下反應，即得化合物13；化合物13與各種相應的疊氮化合物在硫酸銅（CuSO4）的催化下，與抗壞血酸鈉（Na-L-ascorbate）和二氯甲烷（CH2Cl2）于室溫下反應，即得化合物14～18和化合物25～37。將上述化合物1與相應的二胺類化合物在Na2CO3和DMF的參與下于室溫下反應，即得化合物19～24，詳見圖2。

2.2 EA A、C環的重組及開環反應

Wang H等[20]研究發現，EA在Na2CO3和DMF中與溴化芐（Benzyl Bromide，BnBr）反應，得到化合物38；化合物38溶于CH2Cl2中與三氟乙酸酐[（CF3CO）2O]及三乙胺（Triethylamine，TEA）反應生成化合物39；化合物39溶于吡啶（Pyridine）中與（CF3CO）2O及DMAP反應生成化合物40；化合物40在THF-甲醇（MeOH）（1 ∶ 1，V/V）中與氫氧化鉀（KOH）反應生成化合物41；化合物41用氯化鉻酸吡啶（Pyridiniumchlorochromate，PCC）對C-3羥基進行氧化，然后將其與CH2Cl2反應，得到化合物42；將化合物42中C-16羥基上的乙酰基除去后得到中間產物化合物43；化合物43在間氯過氧苯甲酸（3-Chloroperbenzoic acid，M-CPBA）的參與下進行拜耳-維立格（Baeyer-Villiger）氧化重排反應，得到化合物44；將化合物44以鈀碳（Palladium-carbon，Pd/C）為催化劑進行催化加氫，并在THF-MeOH（1 ∶ 1，V/V）的參與下轉化成相應的內酯化合物45（化合物45），并通過環A切割得到的化合物46，以及在氫化鋁鋰（Lithium Aluminium Hydride，LAH）和THF參與下還原生成化合物47，詳見圖3。

為了合成C-順式衍生化合物53～55，先用乙酰基和芐基對EA的C-3羥基、C-16羥基和C-28羧基進行選擇性保護，得到化合物48，然后對C-12/C-13雙鍵進行氧化反應，并在M-CPBA的參與下得到化合物49。與化合物43的氧化不同，M-CPBA參與下進行的Baeyer-Villiger氧化重排反應對化合物49不起作用，因此需要使用過氧化脲（Urea-H2O2）對其進一步氧化，反應生成的產物有3種，主要產物有化合物50和化合物51，次要產物是一種不飽和酮化合物（化合物52）。用4 mol/L NaOH在THF- MeOH（1 ∶ 1，V/V）溶液中處理化合物50和化合物51，反應18 h，得到化合物53和化合物54。化合物52用4 mol/L NaOH在THF-MeOH（1 ∶ 1，V/V）溶液中進行催化加氫，得到化合物55，詳見圖4。

以合化物38為原料，用CH2Cl2將其溶解，并與（CF3CO）2O及TEA反應，生成化合物56。化合物56再用CH2Cl2溶解后M-CPBA反應得到化合物57。以化合物57為原料，合成二氟乙酰基保護的內酯化合物（化合物58和59）。與化合物50和51不同，化合物58和59的二氟乙酰基可以較容易地在其與KOH和THF/MeOH/H2O反應后除去，得到化合物60和63，然后通過催化加氫以定量得到所需的內酯化合物（化合物61和64）。由于這種類型的內酯結構非常穩定，因此在其合成路線中，在THF中用LAH處理化合物60，得到戊二醇化合物62，詳見圖5。

將上述實驗得到的中間體化合物39在DMAP和TEA等的參與下轉換成C-12內酯化合物，即化合物65；化合物65經過Urea-H2O2氧化合成單內酯化合物（化合物66和67）；將化合物66和67中的三氟乙酰基進行選擇性洗脫保護，然后對其進行兩個氧化步驟：PCC氧化C-3羥基以及M-CPBA氧化C-3內酯，由此得到化合物71和75，詳見圖6。

2.3 EA 3—OH和16—OH的成酯反應

南敏倫等[21]將EA溶于CH2Cl2中，加入TEA胺及相應的酰氯，于常溫下進行反應，得到相應的粗產物，之后將粗產物用二氯甲烷-石油醚進行重結晶，并用硅膠柱（石油醚-乙酸乙酯，5 ∶ 1，V/V）進行分離純化，即得化合物76～83，詳見圖7。

2.4 EA的生物轉化反應

Wang H等[22]以華根霉（Rhizopus chinensis CICC 3043）為介導對EA進行生物轉化，得到化合物84；化合物84與氫氧化鉀和乙醇反應生成化合物95，并以幾乎相同的產率生成次要產物化合物85、86和87；同時，以華根霉對EA C-7位進行修飾，得到化合物88，其后化合物88經脫水生成化合物89。以鏈格孢霉（Alternaria alternata AS 3.4578）菌株為介導對EA的C-1位修飾，得到化合物90，并以相同的產率生成次要代謝產物化合物87和93；同時，鏈格孢霉對EA的C-29位也進行修飾，得到化合物91；化合物91再經氧化反應生成化合物94。值得一提的是，EA與鏈格孢霉反應也可以生成化合物88和92，詳見圖8。

周敏德等[23]研究發現，運用鏈格孢霉對EA進行生物轉化，首先得到粗提物，將其經過硅膠柱色譜（石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫）得到20個餾分Fr1～Fr20，其中，Fr6經凝膠色譜甲醇洗脫后，經半制備液相色譜50%乙腈洗脫，得到化合物90（1α-羥基-EA）；Fr4經凝膠色譜甲醇洗脫后，經半制備液相色譜70%乙腈洗脫，得到化合物92（3-酮-EA）；Fr7經凝膠色譜甲醇洗脫后，經半制備液相色譜50%乙腈洗脫，得到化合物91（29-羥基-EA）；Fr5～Fr7經凝膠色譜甲醇洗脫后，經半制備液相色譜50%乙腈洗脫，得到化合物94（3-酮-29-羥基-EA）；Fr4～Fr7經凝膠色譜甲醇洗脫后，經半制備液相色譜50%乙腈洗脫，得到化合物87（1α-羥基-28-21-羥基內酯-EA）；Fr16經凝膠色譜甲醇洗脫后，經半制備液相色譜45%乙腈洗脫，得到化合物93[1α，16α-二羥基-齊墩果酸-28-酸-11，13（18）-二烯]。

上述研究還發現，運用華根霉對EA進行生物轉化，首先得到粗提物，將其經過硅膠柱色譜（石油醚-乙酸乙酯梯度洗脫）得到15個餾分Fr1～Fr15，其中，Fr8～Fr10經凝膠色譜甲醇洗脫后，經半制備液相色譜50%乙腈洗脫，得到化合物88（6α-羥基-EA）；Fr4～Fr10經凝膠色譜甲醇洗脫后，經半制備液相色譜45%乙腈洗脫，得到化合物86（6α-羥基-28-21α羥基內酯-EA）；Fr3～Fr5經凝膠色譜甲醇洗脫后，經半制備液相色譜50%乙腈洗脫，得到化合物84（金合歡內酯）；Fr8～Fr12經凝膠色譜甲醇洗脫后，經半制備液相色譜50%乙腈洗脫，得到化合物89[7β，16α-二羥基-齊墩果酸-28-酸-11，13（18）-二烯]以及化合物85[16α-羥基-齊墩果酸-28-21β羥基內酯-11，13（18）-二烯]。

Feng X等[24]研究發現，運用諾卡氏菌（Nocardiacorallina CGMCC 4.1037）對EA進行生物轉化，通過硅膠柱層析（300～400目）純化，用石油醚-THF（100 ∶ 1～1 ∶ 4，V/V）進行逐步洗脫，得到5個餾分A、B、C、D和E。其中，餾分A在石油醚-THF（3 ∶ 1，V/V）中進一步重結晶，得到化合物92；餾分D再次通過硅膠柱層析（300～400目）進一步純化，并用三氯甲烷（CHCl3）-MeOH（19 ∶ 1～9 ∶ 1，V/V）進行逐步洗脫，得到化合物96和97，詳見圖9。

馬義雯[7]研究發現，通過生物轉化可以改造EA的活性位點，使不活潑的位點轉換成活性位點，以此來合成新的化合物。其篩選了54個菌株，最終選定橄欖小孢擬盤多毛孢（Pestalotiopsis microspora GU 441597.1）、梨形卷枝霉（Helicostylum piriforme CGMCC 3.0162）和總狀毛霉（Mucor racemosus CGMCC 3.0205）3個菌株對EA進行生物轉化。運用橄欖小孢擬盤多毛孢對EA進行生物轉化得到化合物91和94；運用梨形卷枝霉對EA進行生物轉化得到化合物98～100；運用總狀毛霉對EA進行生物轉化得到化合物88和101，詳見圖10。

3 EA及其衍生物的藥理活性

3.1 抗HCV活性

Yu F等[18]研究發現，EA具有潛在的抗HCV活性，其半數抑制濃度（IC50）為1.4 mmol/L，對其D環上的28位羧基進行適當的修飾，可以顯著提升其效價，增加其抗HCV活性。

Wang H等[22]運用生物轉化合成了一系列EA衍生物，并闡明了其構效關系。其研究發現，EA為抗HCV的先導化合物，其位于EA左側的A、B、C環均是高度保守的，而位于EA右側的D、E環都是較靈活的，在適當的位置引入適當的基團進行修飾，可以提高其抗HCV活性，特別是C-28位的糖基化可以明顯提高相關活性。

Yu F等[19]通過不同的連接設計、合成和評價，研究合成了一系列的二價EA衍生物。結果顯示，通過該方法合成的二價EA衍生物大大提升了EA的整體抗HCV活性。通過對這些化合物的進一步評估和優化，也許會獲得一類新的抗HCV藥物。

Wang H等[20]通過氧化和水解等手段修飾EA的A環和C環，以此來拓展三萜類化合物結構的多樣性。其研究結果表明，A環和C環是高度保守的，任何修飾都可能會顯著降低甚至消除其活性，對A環的C-3羥基、D環的C-16羥基和C環的C-12、C-13雙鍵進行修飾，可以降低EA的抗HCV藥效，而對C-28羧酸進行適當的修飾和引入基團則可以進一步提高其抗HCV活性。

周敏德等[23]研究合成了一系列EA衍生物，并進行了抗HCV活性試驗。研究結果表明，所合成的EA衍生物均有抗HCV活性，并且其抑制率會隨著劑量增加而增大。

Xiao S等[25]合成了一系列EA衍生物，研究發現其中兩種化合物均有良好的抗HCV活性，其平均IC50分別為1.18 ?mol/L和0.25 ?mol/L，并且在100 ?mol/L質量濃度下無明顯的細胞毒性。進一步說明合成的衍生物可在發揮其抑制活性的同時防止病毒進入細胞，為進一步深入探究五環三萜類化合物的抗HCV活性提供了依據。

3.2 抗腫瘤活性

南敏倫等[21]研究發現，EA及其衍生物對人宮頸癌細胞（Hela）、人小細胞肺癌細胞（NCI-H446）、人乳腺癌細胞（MCF-7）、人胃癌細胞（SGC-7901）、人肝癌細胞（BEL-7402）、前列腺癌細胞（DU 145）等6種腫瘤細胞均具有不同程度的抑制作用，并且各衍生物的抑制率均大于EA。實驗還對EA及其衍生物的IC50值進行了測定，結果表明，除EA外，其余各衍生物的IC50值均小于陽性藥，進一步說明了上述各衍生物對腫瘤細胞具有較強的抑制作用。

衛強等[13]研究發現，八角金盤葉中的EA對人非小細胞肺癌細胞株（A259）的生長具有抑制作用，當EA的質量濃度為0.05 mg/mL和0.5 mg/mL時，對A259細胞株的抑制率分別為65.02%和90.02%。研究結果說明了高濃度EA對A259細胞株具有顯著的抑制作用。

黃文斐等[26]研究發現，腫瘤治療靶點去乙酰化酶（SIRT 5）與腫瘤細胞的增殖密切相關，EA的IC50值為40 μmol/L時能夠較好地抑制SIRT 5的酶活性，成為天然的SIRT 5抑制劑。

3.3 對心肌細胞的保護作用

韋炳華等[27]研究發現，預處理后的EA能夠對抗由于缺氧再復氧所導致的心肌損傷，使乳酸脫氫酶（LDH）活性顯著降低并使細胞存活率提高，同時，也可使丙二醛（MDA）含量顯著降低，谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）活性顯著升高。該研究還發現，當損傷過重時，EA會上調通過心肌細胞熱休克蛋白（HSP）70的表達，起到保護心肌細胞的作用。

李沛鴻等[28]研究發現，EA能明顯減輕異丙腎上腺素（ISO）誘導的心肌損傷大鼠的心肌病變程度，通過對SOD、MDA、血清肌酸激酶（CK）、LDH等指標的測定結果發現，加入EA的大鼠血清中SOD活性明顯升高（P<0.01），而MDA含量和CK、LDH活性則明顯降低（P<0.01）。說明EA對ISO誘導的大鼠心肌損傷具有一定的保護作用。

陳杰等[29]研究發現，通過預處理后的EA，能夠使細胞的LDH活性降低，細胞存活率顯著提高，且呈顯著依賴性；并且，預處理后的EA可以顯著抑制心肌細胞的Bax及心肌細胞PARP（89KD）蛋白表達（P<0.05），增加Bcl-2蛋白表達（P<0.05），使細胞凋亡數減少，從而減輕心肌細胞缺氧/復氧損傷，對心肌起到保護作用。

趙全成等[30]研究發現，EA能夠明顯減輕心肌緊急缺血程度，并在給藥后60～240 min顯示出了統計學意義（P<0.05）；同時，EA還可縮小心肌缺血范圍，在給藥后60～240 min影響更為顯著（P<0.05）。該研究還發現，EA具有較明顯的增加冠狀動脈血流量的作用。

3.4 對EPCs的保護作用

賴朋等[31]研究發現，EA能夠明顯改善因高血脂狀態導致的氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）的增加而對EPCs功能和作用的不良影響。該研究結果表明，高劑量的EA可使末端脫氧核苷酸轉移酶介導的duTP缺口末端標記（TUNEL）陽性率從35.2%下降到14.7%，EPCs的黏附從14個恢復到20個，細胞遷移率從6.6%增加到10.2%，一氧化氮（NO）濃度從7.97 μmol/L增加到19.28 μmol/L，同時，EA可直接導致蛋白激酶B（Akt）和內皮型一氧化氮合酶（eNOS）的磷酸化增加。這表明EA對OXLDL誘導的EPCs損傷具有明顯的保護作用。

3.5 其他藥理作用

郭禮新等[32]采用高血脂模型家兔進行實驗，測定其使用EA前后總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）的含量。結果表明，EA各劑量組對調節脂代謝紊亂家兔血清TC和TG均有不同程度的作用，其中EA中、高劑量組調節程度更大、效果更好。充分說明了EA對脂代謝紊亂家兔具有降低血清TC和TG的作用，且效果明顯，具有一定的量效關系。

該實驗還就EA對家兔動脈粥樣硬化的預防作用進行了相關研究，分別對動脈粥樣硬化模型家兔的血清TC和TG、動脈組織勻漿中TC和TG以及肝臟組織勻漿中TC和LDL-C進行含量測定。結果表明，EA能夠使家兔動脈粥樣硬化模型家兔升高的血清TC和TG降低，具有預防并改善家兔脂代謝紊亂作用；并且可以使主動脈中脂質含量降低，具有改善主動脈粥樣硬化作用；同時，還可以抑制肝臟組織中膽固醇的合成，使肝臟組織中膽固醇含量降低。

4 結語

EA在自然界中資源較為豐富，分布較廣，具有較大的開發價值。對于EA的藥理活性目前主要集中于抗HCV活性、抗腫瘤活性、對心肌細胞的保護作用、對EPCs的保護作用等方面，但對于其作用機制的研究還較為匱乏。EA尚存在活性位點較少、生物利用度較低等缺點，因此對EA進行結構修飾就顯得尤為重要。相信隨著藥學技術的不斷發展以及相關研究工作的逐步深入，EA一定會展現出更大的價值。

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（收稿日期：2018-03-16 修回日期：2018-07-06）

（編輯：孫 冰）