證據質量評價方法在我院臨床藥學實踐工作中的應用

鄧紫薇 金遠香 王宏強 仇成鳳 史志華 歐陽素英 袁李佳龍 譚力銘

摘 要 目的：闡述證據質量評價方法在臨床藥學實踐工作中的應用，促進臨床合理用藥。方法：介紹我院（懷化市第一人民醫院）臨床藥師以循證醫學為基礎制訂的藥物使用的證據質量評價標準化流程[以GRADE（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation）系統為主]，并通過醫囑點評、新藥申請和用藥咨詢三項臨床藥學實踐案例描述該流程的使用方法。結果與結論：我院制訂的證據質量評價標準化流程為首先查找權威指南及參考書、藥品說明書和相關研究文獻等，當查找后在無高級別證據的情況下應用GRADE系統對現有證據進行評分、定級等來量化其質量，以及時、準確地給出用藥建議。在3個實踐案例中，使用GRADE系統評分結果分別為≤-3分、=-2分、≤-3分，證據級別分別為D級（極低級證據）、C級（低級證據）、D級，推薦強度分別為無推薦、弱推薦、強烈反對推薦。臨床藥師在工作中利用上述標準化的證據質量評價方法可為臨床提供合理的用藥建議。

關鍵詞 證據質量評價；標準化流程；GRADE系統；臨床藥學；實踐案例

ABSTRACT OBJECTIVE： To illustrate the application of evidence quality evaluation methods in the practice of clinical pharmacy and then promote clinical rational use of drugs. METHODS： The standardized process of evidence quality evaluation formulated by clinical pharmacists of our hospital （Huaihua First Peoples Hospital） on the basis of evidence-based medicine was introduced [mainly including evidence quality grading and recommended density system of GRADE （Grades of Recommendations Assessment， Development and Evaluation）]. The application of the process was described through 3 projects of clinical pharmacy practice as medical order review， new drug purchase and drug consultation. RESULTS & CONCLUSIONS： The process of evidence quality evaluation in our hospital was as follows： Firstly， find preferentially authoritative guides and references， drug package inserts and related studies， etc. Then， use the GRADE system to quantify the quality of existing evidence when no high-level evidences were found. Lastly， medication advices could be given timely and accurately. The scores of 3 cases according to GRADE system were≤-3 points， =-2 points， ≤-3 points， respectively. Corresponding evidence levels were successively D level （very low level evidence）， C level （low level evidence） and D level. Further， recommended strengths were no recommendation， weak recommendation and strong recommendation against drug treatment programs. Clinical pharmacists make use of the above-mentioned standardized quality evaluation methods in clinical work， so as to provide reasonable medication recommendations for clinical practice.

KEYWORDS Evidence quality evaluation； Standardized process； GRADE system； Clinical pharmacy； Practice case

熟練掌握臨床指南和說明書是一名臨床藥師所必備的知識技能[1]。但在臨床藥學實踐中，會遇到各種各樣的指南、說明書、參考書未提及或雖然提及但由于年代久遠未經循證的問題。所以，臨床藥師如何能在最短的時間內查找、評價、分析現有證據，給出臨床用藥建議，這在促進合理用藥水平提升、提高醫療質量中顯得尤為關鍵。而在查找及使用臨床證據的過程中，臨床藥師必須認真研究證據的真實性、重要性及實用性。2000年，由世界衛生組織（WHO）在內的19個國家和國際組織組成了“推薦分級的評價、制定與評估”工作組，并于2004年正式推出了GRADE系統（Grades of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，以下簡稱GRADE系統）進行證據質量分級和推薦，現已被WHO、Cochrane協作網等58個組織或協會采用[2-4]。我院臨床藥師也采納了此系統并用于臨床藥學實踐中，故本文就我院臨床藥師如何在醫囑點評、新藥申購、用藥咨詢三項常規工作中運用證據質量評價尤其是GRADE系統解決臨床藥學問題進行探討。

1 我院證據質量評價模式的建立

1.1 臨床問題的構建

面對臨床實際問題，根據PICO（P：Patients-患者；I：Intervention-干預措施；C：Comparison-對照；O：Outcome-結局）原則將其轉化為可檢索的問題[2]。

1.2 證據的查找過程

（1）查詢證據：查找臨床權威指南、說明書及相應參考書，若指南中的推薦意見證據級別或推薦級別較高，則直接回復臨床醫師；若指南中雖有提及但由于年代久遠無證據來源或無證據質量評價，且在說明書及相應參考書籍中亦無明確說明，則查找相關文獻尋找證據。

（2）數據庫的選擇：中文主要包括中國知網（CNKI）、萬方數據、維普網、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）等，英文以PubMed為主，另查找Cochrane Library、UpToDate等。

（3）證據質量評價：根據GRADE系統評價方法評分，得出該證據的質量評價及推薦強度，最終將結果反饋給臨床。

證據質量評價在我院醫囑點評、新藥申請及用藥咨詢三項臨床藥學實踐工作中具體應用的流程圖見圖1。

2 證據質量評價的應用

2.1 在醫囑點評中的應用

2.1.1 我院醫囑點評模式及相關管理情況介紹 首先藥師通過本院計算機中心提取每月抗菌藥物及重點監控藥物使用量排名前三科室的病例號，再由臨床藥學研究室按照不同藥品分別隨機抽取20份病例進行醫囑點評，點評結果按照合理、不適宜、不合理三個等級劃分。其中，合理的評判標準為有適應證，用法、用量、療程、合并用藥等均合理；不適宜的情況包括有適應證，但用法、用量、療程、合并用藥等至少有一項不規范；不合理的情況包括無適應證用藥。3份不適宜病例視為一個不合理病例，其中發生1份不適宜或一個不合理病例均將由醫務科出面處罰主管醫師一定金額的罰款，若醫師連續發生3次用藥不合理則也會有相應的處罰。點評結果將由臨床專家審閱通過后在全院每月發布的《質量簡訊》中刊出，對結果有異議者可向醫務科提出申訴，醫務科將申訴意見轉交給臨床藥學研究室，臨床藥師們再針對醫師的申訴意見進行回復，最后由臨床相關科室以及臨床藥學專家共同對有異議的病例進行復核，給予最終判決結果。

2.1.2 實例詳情（實例1） 在2017年以前，依達拉奉在我院的輔助用藥中經常位列前三，特別是在急診科的使用。2016年7月，我院在每月的《質量簡訊》中發布關于依達拉奉的點評結果后不久便收到了一份來自急診科某醫師的申訴，情況如下。

患者，羅某某，因自服工業汞6 h入院，診斷為急性汞中毒，醫師予以導瀉、利尿、二巰基丙磺酸鈉解毒治療，同時住院期間一直使用依達拉奉30 mg、bid。臨床藥師在點評該病例時認為依達拉奉為無適應證用藥，將其用藥評判為不合理。臨床醫師對該點評結果存在異議，提出申訴，理由如下：金屬汞進入人體后會在體內逐漸氧化成2價汞離子，可激活鈣離子介導的細胞生化反應，生成花生四烯酸及其代謝產物與氧自由基，從而造成細胞損傷，特別是中樞神經系統和自主神經的功能受到損害，而依達拉奉具有通過清除自由基發揮腦保護的作用，故依達拉奉用于汞中毒不應該認定為無指征用藥。臨床藥師針對臨床提出的異議，通過查詢證據、評價證據、分析證據，得出結論，具體過程如下。

1）查詢證據：①查閱指南。在《2014年中國急性缺血性卒中診治指南》[5]中提及，有國內外多個隨機雙盲安慰劑對照試驗表明依達拉奉能改善腦梗死的功能結局并且是安全的，但并未查找到相關指南提及依達拉奉用于汞中毒的情況。②查閱藥品說明書[依達拉奉注射液（吉林省博大制藥有限責任公司）]。說明書上列出的適應證為“急性腦梗塞、腦水腫，改善中風后神經系統功能，減輕癥狀，增強活動能力”；藥理作用：“依達拉奉是一種腦保護劑（自由基清除劑），腦梗死急性期患者給予依達拉奉，可抑制梗塞周圍局部腦血流量的減少。臨床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后靜脈給予依達拉奉，可阻止腦水腫和腦梗死的進展，并緩解所伴隨的神經癥狀”。在該藥品說明書的適應證中明確強調了依達拉奉可用于急性腦梗死，并在藥理作用中對其適應證的原因進行了解釋，但并未提及依達拉奉用于汞中毒。 ③查詢相關文獻研究。擬定中文檢索式為依達拉奉AND汞中毒，英文檢索式為（Edaravone OR Edaravone Injection）AND （Mercury poisoning OR Hydrargyria）。首先查閱CNKI、萬方、維普數據庫，未查詢到關于依達拉奉治療汞中毒的中文文獻（包括細胞試驗、動物實驗、人體試驗）；其次通過檢索PubMed、Cochrane Library，未找到依達拉奉治療汞中毒的文獻（包括細胞試驗、動物實驗、人體試驗），但在PubMed中發現有一篇發表于2015年的細胞試驗的文獻報道[6]，報道在培養的大鼠星形膠質細胞中，依達拉奉對錳誘導的毒性藥物不良反應有保護作用，但從細胞水平進行的研究其結論能否用于臨床用藥決策則需要臨床藥師對其證據進行評價。

2）評價及分析證據：①依達拉奉用于汞中毒患者為超適應證用藥。對于超說明書用藥的情況，須為臨床必須，且有足夠的高質量的證據證明其使用的安全性和有效性。②無文獻證據證實。經過查閱相關文獻，未發現依達拉奉治療汞中毒的相關文獻（包括細胞試驗、動物實驗、人體試驗）。③評價意見。對于申訴者提出的“在體內的金屬汞逐漸氧化成2價汞離子，可激活鈣離子介導的細胞生化反應，生成花生四烯酸及其代謝產物與氧自由基，造成細胞的損失，特別是中樞神經系統的功能受到損害”，雖依達拉奉可清除自由基，評價者只能由此猜測依達拉奉可能會對汞中毒患者有保護作用，但尚需在此猜想的基礎上通過細胞試驗、動物實驗來證明依達拉奉對汞中毒引起的氧自由基損失有清除作用，由動物實驗證明其安全性和有效性，再應用于人體，且需要有足夠數量和高質量的人體研究數據才適合推廣使用，而該例僅有內容類似的細胞試驗研究，采用GRADE系統評分為≤-3分，屬于D級證據（極低級證據），由于無法權衡依達拉奉在汞中毒患者中使用的利弊大小，故無推薦意見。根據GRADE系統進行的證據質量分級及評分見表1，根據GRADE系統得到的證據推薦強度的詳情與實例評估結果見表2，根據GRADE系統進行的證據降級和升級因素詳情與實例評估結果見表3。

最終經過醫院專家委員會的共同商討，駁回申訴，維持該案例“不合理”的最終判決。通過這種點評模式，加強了臨床藥學與臨床更深層次的學術交流，2017年以后我院急診科使用依達拉奉時再未出現過超適應證的情況。

2.2 在新藥申請中的應用

2.2.1 我院新藥申購的主要流程 首先由臨床科室提出申購新藥的申請，然后交由臨床藥學研究室對該申請進行循證評價，若有充足的循證醫學證據，則能夠獲得理論上的支持，最終再由醫院藥事管理委員會決定是否購入。

2.2.2 具體實例（實例2） 2016年5月，我院神經內科在已有同類藥物阿替普酶的情況下申請購進新藥瑞替普酶，理由是用于腦卒中溶栓。阿替普酶是目前唯一被美國FDA批準且各國指南力推的用于缺血性腦卒中的標準纖溶藥物[7-8]。那么瑞替普酶用于治療急性缺血性腦卒中是否有阿替普酶不可替代之處？其療效和安全性如何？當接到此申請后，我院臨床藥師進行了全面的證據檢索、評價及分析，具體過程如下。

1）查詢證據：①指南查找。在相關指南中未提及瑞替普酶可用于腦卒中溶栓。②藥品說明書查找。查找瑞替普酶[注射用瑞替普酶：愛德藥業（北京）有限公司]說明書上列出的適應證為適用于成人由冠狀動脈梗塞引起的急性心肌梗塞的溶栓療法，能夠改善心肌梗塞后的心室功能，但未提及可用于腦卒中溶栓。 ③查閱相關研究。擬定中文檢索式為腦卒中AND溶栓，英文關鍵詞為（Reteplase）AND（Ischemic stroke OR Ischemic cerebral stroke）。結果，在查詢的中文數據庫如CNKI、萬方、維普數據庫中，僅搜索到李義亭等[9]2015年發表的一篇臨床研究對阿替普酶和瑞替普酶用于治療急性缺血性腦卒中的療效和安全性進行了比較，且認為兩組之間無統計學差異，但該文未采取隨機分組；其余僅搜索到有數十例非對照、開放性試驗用于動脈或靜脈的溶栓的報道[10-11]，這些證據不能用于評價其腦卒中后溶栓治療的風險與療效。

查找英文數據庫時，通過檢索PubMed查詢到2篇臨床研究，均為同一作者分別在2002及2006年進行的前瞻性、非隨機、非對照臨床研究[12-13]，樣本量分別為19、20例。

2）證據分析：從查詢結果來看，瑞替普酶治療急性缺血性腦卒中的臨床資料非常有限，目前尚無大型的隨機、雙盲對照研究，亦無設計良好的非隨機對照研究，與阿替普酶評價為Ⅰ級推薦、A級證據的級別無法相提并論，采用GRADE系統評分為-2分，即C級證據（低級證據），推薦級別為弱推薦（證據級別評分見表1，推薦級別評價見表2，加分或減分細則見表3）。故最終駁回神經內科購進新藥瑞替普酶的申請。

2.3 在用藥咨詢中的應用

2.3.1 我院用藥咨詢的一般工作模式 臨床藥師在接受醫師、護士、患者用藥咨詢時，首先會翻閱相關的資料，如說明書、教科書、指南，若這些權威資料中未涉及有關內容，接下來會進行證據的搜索、評價及分析，最終向咨詢者給出結論。

2.3.2 具體實例（實例3） 某醫師電話咨詢：戊酸雌二醇在孕婦中應用的安全性。針對該問題，臨床藥師做了如下工作。

1）查詢證據：①查閱藥品說明書。美國FDA妊娠藥物分級中將戊酸雌二醇歸類為X類[14]，即妊娠婦女使用這類藥物對胎兒造成的風險明顯大于服藥可能帶來的任何益處，因此禁用于妊娠和可能懷孕的患者。戊酸雌二醇片（生產廠家為法國DELPHARM Lille S.A.S）藥品說明書中列出的適應證為：a.與孕激素聯合使用建立人工月經周期中用于補充主要與自然或人工絕經相關的雌激素缺乏——血管舒縮性疾病（潮熱），生殖泌尿道營養性疾病（外陰陰道萎縮，性交困難，尿失禁）以及精神性疾病（睡眠障礙，衰弱）；b.宮頸黏液的改善。②查詢相關研究。擬定中文檢索式為戊酸雌二醇AND妊娠；擬定英文檢索式為（Estradiol valerate OR Estradiol cypionate）AND pregnancy。結果，查詢CNKI、萬方、維普數據庫后發現，僅在3篇綜述中提到[15-17]戊酸雌二醇可用于引產中的婦女——雌激素增加子宮肌層催產素受體，激發蛋白溶解酶和溶解體的合成而促使宮頸成熟。使用方法為戊酸雌二醇150 mg、雌三醇250 mg凝膠置于陰道或雌三醇凝膠15 mg注入羊膜外，能使宮頸評分提高2～4分；而查詢PubMed未發現戊酸雌二醇在妊娠婦女中應用的報道。

2）證據分析：綜上所述，由于查找到的3篇綜述均未提及原始研究來源，文獻質量可靠性低，采用GRADE系統評分為≤-3分，為D級證據（極低級證據），推薦級別為反對戊酸雌二醇用于妊娠期婦女的強推薦（證據級別評分見表1，推薦級別評價見表2，加分或減分細則見表3）。故臨床藥師最終對臨床醫師的回復為：戊酸雌二醇不推薦用于妊娠婦女的宮頸成熟，除非妊娠婦女需要終止妊娠。

3 結語

在臨床藥學實踐中會遇到各種各樣指南、說明書、參考文獻未提及或是證據質量不明確的問題，為了能夠準確地給出用藥建議，我院臨床藥學研究室制訂了詳細的證據質量評價的標準化流程。在遵循這個流程的過程中，臨床藥師充分利用循證醫學方法學中的GRADE系統，嚴格遵循證據質量評價的全過程，細化及量化其評分，從而為臨床藥師深入臨床提供了技術保障。但是GRADE系統也存在一定的缺陷[2]：如其方法對初學者較為復雜，對分級人員的要求較高，需具備扎實的臨床流行病學、醫學統計學、衛生經濟學、循證醫學、系統綜述和臨床指南等方面的理論基礎和實踐經驗，故不利于初級臨床藥師臨時、快速使用。另外，GRADE系統尚未給出如何平衡證據質量、患者偏好、經濟學、可實施性以及公平性之間的關系，從而提出有關干預利弊的具體指導意見，這需要臨床藥師結合實際問題進行綜合判斷。但是筆者認為，無論面臨什么，臨床藥師均應主動學習循證醫學相關知識，遵循并堅持以優質的循證證據指導臨床用藥的策略，將最新循證藥物治療學成果運用于臨床藥學實踐，提供滿足于臨床、患者需求的臨床藥學服務，使臨床藥師真正融入醫療團隊，促進臨床合理用藥。

參考文獻

[ 1 ] 孫增先，劉乃豐.臨床實踐指南對良好循證藥學實踐的指導作用[J].中國藥學雜志，2014，49（21）：1950-1956.

[ 2 ] 曾憲濤，冷衛東，李勝，等.如何正確理解及使用GRADE系統[J].中國循證醫學雜志，2011，11（9）：985-990.

[ 3 ] 羅杰，冷衛東.系統評價/Meta分析理論與實踐[M].北京：軍事醫學科學出版社，2014：160-165.

[ 4 ] GUYATT GH，OXMAN AD，VIST GE，et al. GRADE：an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations[J]. BMJ，2008，336（7650）：924-926.

[ 5 ] 中華醫學會神經病學分會. 2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南[J].中華神經科雜志，2015，48（4）：246-256.

[ 6 ] EVREN V，APAYDIN M，KHALINEZHAD A，et al. Protective effect of edaravone against manganese-induced toxicity in cultured rat astrocytes[J]. Environ Toxicol Pharmacol，2015，40（2）：563-567.

[ 7 ] DEMAERSCHAL BM，KLEINDOREFER DO，ADEOYE OM，et al. Canadian association of emergency physicians position statement on acute ischemic stroke[J]. CJEM，2015，17（2）：217-226.

[ 8 ] DEMAERSCHAL BM，KLEINDOREFER DO，ADEOYE OM，et al. Scientific rationale for the inclusion and exclusion criteria for intravenous alteplase in acute ischemic stroke[J]. Stroke，2016，47（2）：581-641.

[ 9 ] 李義亭，劉東偉，韓玉金.瑞替普酶治療超早期腦梗死的臨床研究[J].大家健康：學術版，2015，9（6）：129-130.

[10] 陳華山，陳振云，熊海剛，等.瑞替普酶靜脈溶栓治療超早期腦梗死的療效研究[J].現代實用醫學，2015，27（8）：1014-1016.

[11] 李道佩，黎寶妹，陳運輝.瑞替普酶聯合低分子肝素鈉治療早期急性腦梗死[J].中國藥房，2010，21（24）：2237- 2239.

[12] QURESHI AI，SIDDIQUI AM，KIM SH，et al. Aggressive mechanical clot disruption and low-dose intra-arterial third-generation thombolytic agent for ischemic stroke：a prospective study[J]. Neurosurgery，2002，51（5）：1319- 1329.

[13] QURESHI AI，LANE PH，KIRMANI JF，et al. Intra-arterial reteplase and intravenous abciximab in patients with acute ischemic stroke：an open-label，dose-ranging，phase Ⅰstudy[J]. Neurosurgery，2006，59（4）：789-797.

[14] 袁鎖中.妊娠和哺乳期患者治療臨床藥師指導手冊[M].北京：人民衛生出版社，2011：34-35.

[15] 馬炎輝.判斷宮頸成熟度與促進宮頸成熟的方法[J].應用婦科與產科雜志，1988，4（4）：170-171.

[16] 提秀麗，秦豐玉.藥物促宮頸成熟的臨床觀察[J].中國城鄉企業衛生，2004（3）：39-40.

[17] 付偉，張志華.用藥物促進宮頸成熟方法評價[J].天津藥學，2002，14（2）：21-22.

（收稿日期：2017-12-29 修回日期：2018-04-01）

（編輯：劉 萍）