奧達(dá)特羅治療慢性阻塞性肺疾病療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

萬(wàn)子琳 鐘志容 葉云 黃毅嵐 孫夢(mèng)琦 張富勇 王述蓉

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)奧達(dá)特羅治療慢性阻塞性肺疾病（COPD）的療效和安全性，為臨床提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)等，收集奧達(dá)特羅單用或聯(lián)用（試驗(yàn)組）對(duì)比噻托溴銨或安慰劑（對(duì)照組）治療COPD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），提取資料并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：最終納入17項(xiàng)RCT，共9 627例患者。Meta分析結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者的第1秒用力呼氣量（FEV1）[MD=0.08，95%CI（0.03，0.13），P=0.001]、用力肺活量（FVC）[MD=0.12，95%CI（0.03，0.22），P=0.01]、FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）[MD=0.77，95%CI（0.15，1.39），P=0.02]均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在安全性方面，試驗(yàn)組患者的總不良反應(yīng)[OR=1.02，95%CI（0.93，1.12），P=0.69]、嚴(yán)重不良反應(yīng)[OR=1.04，95%CI（0.91，1.20），P=0.56]、COPD急性加重[OR=0.88，95%CI（0.77，1.01），P=0.07]、咳嗽[OR=1.07，95%CI（0.80，1.44），P=0.64]、頭痛[OR=0.75，95%CI（0.53，1.05），P=0.10]、呼吸困難[OR=0.83，95%CI（0.61，1.15），P=0.27]、鼻咽炎[OR=1.11，95%CI（0.91，1.36），P=0.31]、上呼吸道感染[OR=1.13，95%CI（0.87，1.46），P=0.36]的發(fā)生率均與對(duì)照組相當(dāng)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：奧達(dá)特羅用于治療COPD能顯著改善患者的肺功能，延緩疾病進(jìn)展，且不增加患者的不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 奧達(dá)特羅；慢性阻塞性肺疾病；療效；安全性；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

中圖分類號(hào) R563；R969 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）14-1977-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.14.24

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the therapeutic efficacy and safety of olodaterol for chronic obstructive pulmonary disease（COPD）， and to provide evidence-based reference in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane Library， CNKI， Wanfang database， CBM and VIP， RCTs about olodaterol use alone or combination （trial group） versus tiotropium bromide or placebo （control group） in the treatment of COPD were collected. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 statistical software after data extraction and quality evaluation with bias risk evaluation tool of Cochrane system evaluator manual 5.1.0. RESULTS： A total of 17 RCTs were included， involving 9 627 patients. Results of Meta-analysis demonstrated that FEV1 [MD=0.08，95%CI（0.03，0.13），P=0.001]，F(xiàn)VC [MD=0.12，95%CI（0.03，0.22），P=0.01] and FEV1%pred [MD=0.77，95%CI（0.15，1.39），P=0.02] of trial group were significantly better than those of control group after treatment， with statistical significance. In terms of safety， the incidence of total ADR [OR=1.02，95%CI（0.93，1.12），P=0.69]， serious ADR [OR=1.04，95%CI（0.91，1.20），P=0.56]， COPD exacerbation [OR=0.88，95%CI（0.77，1.01），P=0.07]， cough [OR=1.07，95%CI（0.80，1.44），P=0.64]， headache [OR=0.75，95%CI（0.53，1.05），P=0.10]， dyspnea [OR=0.83，95%CI（0.61，1.15），P=0.27]， nasopharyngitis [OR=1.11，95%CI（0.91，1.36），P=0.31] and upper respiratory tract infection [OR=1.13，95%CI（0.87，1.46），P=0.36] in trial group were similar to control group， without statistical significance. CONCLUSIONS： Olodaterol can significantly improve lung function in patients with COPD and delay disease progression without increasing ADR in patients.

KEYWORDS Olodaterol；COPD；Therapeutic efficacy； Safety；Systematic review

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種可以預(yù)防和治療的疾病，主要表現(xiàn)為氣流受限不完全可逆和肺功能進(jìn)行性下降，并伴有呼吸道癥狀，如呼吸困難、咳嗽、咯痰等[1]。COPD 患者存在持續(xù)氣流受限，而支氣管舒張藥可使支氣管舒張，緩解氣流阻塞癥狀[2]。長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑，如長(zhǎng)效毒蕈堿受體拮抗藥（LAMA）和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)藥（LABA），是中度至極重度的 COPD 患者維持治療的基石[1]。奧達(dá)特羅是由勃林格殷格翰公司研發(fā)的用于治療COPD及哮喘的新藥，作為一種每日給藥1次的LABA，其作用可維持24 h，能夠松弛氣管平滑肌，顯著改善患者的第1秒用力呼氣量（FEV1）[3]。目前已有多個(gè)研究報(bào)道了奧達(dá)特羅治療COPD的療效與安全性，為進(jìn)一步評(píng)價(jià)該藥的臨床效果，從而為臨床提供循證參考，本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了奧達(dá)特羅治療COPD的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)、外公開發(fā)表的奧達(dá)特羅治療COPD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013修訂版）診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未公開發(fā)表、只有摘要或研究數(shù)據(jù)不完整的研究；②無(wú)法得到全文、重復(fù)發(fā)表、無(wú)對(duì)照組、質(zhì)量差、報(bào)道信息太少的文獻(xiàn)。

1.1.4 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者使用噻托溴銨聯(lián)用奧達(dá)特羅或單用奧達(dá)特羅（吸入，5 μg，qd）；對(duì)照組患者僅使用噻托溴銨或安慰劑。療程不限。

1.1.5 結(jié)局指標(biāo) ①FEV1；②用力肺活量（FVC）；③FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（FEV1%pred）；④總不良反應(yīng)發(fā)生率；⑤嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率；⑥常見不良反應(yīng)，如COPD急性加重、咳嗽、頭痛、呼吸困難、鼻咽炎、上呼吸道感染等的發(fā)生率。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)等。檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2017年11月。中文檢索詞：“慢阻肺”“奧達(dá)特羅” “慢性阻塞性肺疾病”等；英文檢索詞：“Pulmonary disease” “Olodaterol”“Chronic obstructive pulmonary disease”等。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并錄入數(shù)據(jù)。如遇分歧，則與第三位研究員協(xié)商后解決。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等信息。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)道研究結(jié)果及其他偏倚來(lái)源。偏倚風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別分3類：低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件Rev Man 5.3對(duì)納入研究的結(jié)果進(jìn)行Meta分析。當(dāng)各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2<50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I 2>50%）時(shí)，則需分析異質(zhì)性的來(lái)源。若各研究間對(duì)無(wú)法消除統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，但具有臨床同質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析；若各研究具有十分顯著的方法學(xué)或臨床異質(zhì)性，無(wú)法進(jìn)行Meta分析時(shí)，則采用描述性分析。對(duì)分類變量采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)差（MD）及其95%CI表示。剔除樣本量小于50的研究進(jìn)行敏感性分析；采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果、納入研究一般特征與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

初步檢索到125篇相關(guān)文獻(xiàn)，排除重復(fù)發(fā)表、綜述及其他與主題不符的文獻(xiàn)，最終納入13篇文獻(xiàn)[4-16]，其中有4篇文獻(xiàn)[4-5，9-10]均含有2項(xiàng)研究，共17項(xiàng)研究，合計(jì)9 627例患者，發(fā)表語(yǔ)種均為英文。納入研究的一般特征見表1。17項(xiàng)研究均為RCT。所有研究基線資料基本相似；所有研究雖提及隨機(jī)但均未描述具體的隨機(jī)方法；所有研究均未描述分配隱藏、盲法和選擇性報(bào)道情況，其他偏倚亦不清楚。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見圖1、圖2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 FEV1 17項(xiàng)研究[4-16]報(bào)道了FEV1，共計(jì)9 627例患者。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.01，I 2=77%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者FEV1顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.08，95%CI（0.03，0.13），P=0.001]。

2.2.2 FVC 5項(xiàng)研究[5-7，12，14]報(bào)道了FVC，共計(jì)1 200例患者。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.1，I 2=50%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者的FVC顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.12，95%CI（0.03，0.22），P=0.01]。

2.2.3 FEV1%pred 11項(xiàng)研究[5，7-12，15]報(bào)道了FEV1%pred，共計(jì)8 069例患者。各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.05，I 2=33%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖5。Meta分析結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者的FEV1%pred顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.77，95%CI（0.15，1.39），P=0.02]。

2.2.4 總不良反應(yīng)發(fā)生率 11項(xiàng)研究[8-16]報(bào)道了總不良反應(yīng)發(fā)生率，共計(jì)7 796例患者。各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2=0），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖6。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.02，95%CI（0.93，1.12），P=0.69]。

2.2.5 嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率 9項(xiàng)研究[9-11，13-16]報(bào)道了嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，共計(jì)7 543例患者。各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2=9%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖7。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.04，95%CI（0.91，1.20），P=0.56]。

2.2.6 COPD急性加重發(fā)生率 8項(xiàng)研究[9-14]報(bào)道了COPD急性加重發(fā)生率，共計(jì)5 639例患者。各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2=9%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖8。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的COPD急性加重發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.88，95%CI（0.77，1.01），P=0.07]。

2.2.7 咳嗽發(fā)生率 8項(xiàng)研究[8-13]報(bào)道了咳嗽發(fā)生率，共計(jì)5 575例患者。各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2=32%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖9。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的咳嗽發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.07，95%CI（0.80，1.44），P=0.64]。

2.2.8 頭痛發(fā)生率 7項(xiàng)研究[9-12，16]報(bào)道了頭痛發(fā)生率，共計(jì)5 633例患者。各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖10。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的頭痛發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.75，95%CI（0.53，1.05），P=0.10]。

2.2.9 呼吸困難發(fā)生率 7項(xiàng)研究[8-12]報(bào)道了呼吸困難發(fā)生率，共計(jì)5 425例患者。各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2=6%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖11。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的呼吸困難發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.83，95%CI（0.61，1.15），P=0.27]。

2.2.10 鼻咽炎發(fā)生率 10項(xiàng)研究[8-14，16]報(bào)道了鼻咽炎發(fā)生率，共計(jì)6 035例患者。各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖12。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的鼻咽炎發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.11，95%CI（0.91，1.36），P=0.31]。

2.2.11 上呼吸道感染發(fā)生率 9項(xiàng)研究[8-12，13，16]報(bào)道了上呼吸道感染發(fā)生率，共計(jì)5 877例患者。各研究間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P>0.1，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖13。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的上呼吸道感染發(fā)生率與對(duì)照組相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.13，95%CI（0.87，1.46），P=0.36]。

2.3 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

剔除樣本量小于50的研究，對(duì)FEV1、FVC、FEV1%pred以及不良反應(yīng)發(fā)生率等指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果見表3。由表3可知，剔除后，除 FVC的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果有變化外，其余指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果均未發(fā)生改變，表明本次 Meta 分析結(jié)果總體較為穩(wěn)定。

本研究對(duì)FEV1和FEV1%pred兩項(xiàng)指標(biāo)通過(guò)繪制倒漏斗圖進(jìn)行了發(fā)表偏倚分析。結(jié)果， 散點(diǎn)呈一定的偏態(tài)分布， 提示存在一定的發(fā)表偏倚， 詳見圖14、圖15。

3 討論

COPD的治療主要是緩解和減輕癥狀，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力以及減少急性加重的發(fā)作。適當(dāng)?shù)乃幬锖头撬幬锔深A(yù)可減輕患者的癥狀，減少其急性加重的發(fā)作頻率和降低其嚴(yán)重程度，并可改善患者的生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐力。目前，已有多種類型的上市藥物用于緩解COPD 患者的氣流阻塞癥狀，其中吸入性長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑是治療COPD的主要藥物，以LABA使用居多。奧達(dá)特羅屬于新一代長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)藥，可與β2受體結(jié)合，提升細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，進(jìn)而引起蛋白激酶A的活化和其他相關(guān)靶點(diǎn)的磷酸化，最終產(chǎn)生舒張氣管的作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組患者的FEV1、FVC、FEV1%pred均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而其總不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)以及常見不良反應(yīng)發(fā)生率均與對(duì)照組相當(dāng)。

綜上所述，奧達(dá)特羅用于治療COPD能顯著改善患者的肺功能，延緩疾病進(jìn)展，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。由于本研究納入文獻(xiàn)數(shù)量較少且樣本量較小，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，可能存在多種偏倚，影響結(jié)果的可靠性，故此結(jié)論尚需大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2017-12-20 修回日期：2018-05-31 ）

（編輯：孫 冰）