阿托伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病合并肺纖維化臨床評價

陳慶賢，吳海弟，李定富

（海南西部中心醫院，海南 儋州 571799）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）主要特征是不完全可逆性氣流受限，臨床表現為慢性咳嗽、咳痰、氣短、喘息、呼吸困難等，呈緩慢性加重，患病人數逐年上升，病死率高[1－2]。肺纖維化是正常組織被損害后經過異常修復而產生結構異常的一種病理改變，可在COPD發展過程中形成，主要發生部位為支氣管各分支[3]。COPD合并肺纖維化為常見呼吸疾病，對患者及其家屬均造成沉重負擔。調脂藥阿托伐他汀能有效改善COPD患者的肺功能[4]。本研究中觀察了阿托伐他汀治療COPD合并肺纖維化的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合中華醫學會制訂的COPD診斷指南[5]；有咳嗽、咳痰、胸悶、喘息、呼吸困難等癥狀；肺功能檢查顯示混合性通氣功能障礙；出現杵狀指（趾），或肺部可聞及Velcro羅音；影像學檢查胸部出現點狀、結節狀、蜂窩狀或網狀等陰影。本研究通過我院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：嚴重肝、腎功能不全；心腦血管疾病；對相關藥物過敏；彌漫性支氣管炎；放射性或過敏性肺炎；中途放棄治療。

病例選擇與分組：選擇我院2012年5月至2016年5月收治的COPD合并肺纖維化患者184例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各92例。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

對照組患者給予常規治療，給予注射用多索茶堿（黑龍江天龍藥業有限公司，國藥準字H20080562，規格為每支0.1 g）0.3 g＋5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，每日1次；鹽酸氨溴索注射液（浙江康恩貝制藥股份有限公司，國藥準字H20123225，規格為每支4 mL∶30 mg）30 mg＋0.9%氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注，2次／日；注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（比利時Pfizer SA，進口藥品注冊證號H20080284，規格為每瓶40 mg）靜脈注射，每次80 mg，每日1次；同時行鼻導管給氧。觀察組患者在對照組患者治療基礎上加服阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20120050，規格為每片10 mg），每日1次，每次20 mg。兩組均治療8周。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝92）

表2 兩組患者肺功能及血氣指標比較（ ± s，n＝92）

表2 兩組患者肺功能及血氣指標比較（ ± s，n＝92）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P ＜0.05。下表同。

觀察組 對照組指標FEV1（L）FVC（L）PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）治療前1.68±0.22 2.74±0.35 53.68±6.22 55.76±6.35治療后3.54±0.53*＃3.98±0.43*＃68.55±8.55*＃51.98±5.93*＃治療前1.65±0.23 2.72±0.32 52.63±6.23 56.53±6.42治療后2.84±0.31*3.43±0.41*63.85±7.34*54.43±6.11*

表3 兩組患者炎性因子水平比較（ ± s，n＝92）

表3 兩組患者炎性因子水平比較（ ± s，n＝92）

觀察組 對照組指標治療前 治療后 治療前 治療后hs－ CRP（mg／L）TNF －α（pg／mL）IL －6（pg／mL）14.87±2.46 24.78±3.77 907.84±147.55 8.01±1.25*＃8.16±1.17*＃63.17±12.43*＃14.96±2.39 24.46±3.68 911.69±150.57 11.79±2.11*15.73±2.89*120.89±18.65*

表4 兩組患者血清TGF－β1及CTGF水平比較（ ± s，μg／L，n＝92）

表4 兩組患者血清TGF－β1及CTGF水平比較（ ± s，μg／L，n＝92）

觀察組 對照組指標TGF－β1 CTGF治療前51.64±7.22 215.43±30.69治療后31.55±5.27*＃161.47±22.63*＃治療前52.76±7.35 212.75±30.32治療后42.18±6.42*183.43±26.41*

1.3 觀察指標

肺功能：采用肺功能檢測儀檢測患者治療前后第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）水平。血氣分析：采集患者治療前后橈動脈血，檢測動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。炎性因子水平和肺纖維化發展指標：治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法檢測患者血清超敏C反應蛋白（hs－CRP）、腫瘤壞死因子 －α（TNF －α）、白細胞介素 6（IL －6）水平和血清轉化生長因子 －β1（TGF －β1）、結締組織生長因子（CTGF）水平。生活質量：采用CAT量表[6]評估，量表包括咳嗽、咳痰、胸悶、爬坡或上一層樓梯感覺、家務活動、離家外出信心程度、睡眠及精力8項，分別計0～5分，滿分為40分，分數越高表明患者生活質量越差。記錄治療過程中不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS19.0統計學軟件分析。計數資料以百分率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以X±s表示，行t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。治療后，觀察組患者生活質量總評分為（20.36±3.18）分，明顯低于對照組的（24.75±2.82）分（P＜0.05）。觀察組患者出現便秘 3例，頭暈、腹脹各2例，對照組患者出現便秘、頭暈、皮疹各2例，兩組患者不良反應發生率相當（7.61%比6.52%，P＞0.05），經對癥治療后癥狀均消失。

3 討論

COPD為具有氣流受限特征的疾病，其氣流受限不完全可逆，且呈進行性發展，疾病的發生與吸入有害氣體及肺部有害顆粒異常的炎性反應相關，主要累及肺臟，在疾病發展過程中會發生肺纖維化，肺泡腔和肺間質結構受到損害，細胞外基質過度沉積，導致肺功能改變，造成通氣和彌散功能障礙[7－8]。相關研究顯示，COPD時肺部慢性炎癥反復發生是導致肺纖維化的重要原因，對反復發生的炎癥進行多次修復，可導致Ⅲ型膠原纖維和網織纖維增生，引起持續性氣道狹窄和通氣障礙[9]。阿托伐他汀能降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，抑制平滑肌細胞增殖、遷移，促進內皮一氧化氮合成酶（eNOS）產生和一氧化氮（NO）的釋放及合成，抑制氧自由基的產生，增強內皮細胞的作用，抑制炎性反應，改善患者肺功能和呼吸困難癥狀[10]。張芳等[11]的研究顯示，阿托伐他汀可有效抑制患者肺部局部炎性反應，改善預后，且無顯著不良反應發生。袁穎等[12]的研究表明，阿托伐他汀可減少炎性細胞分泌TNF－α，減輕博萊霉素導致的肺纖維化反應，故本研究中將阿托伐他汀用于治療COPD合并肺纖維化。

COPD合并肺纖維化患者氣流受阻，FEV1及FVC水平下降，兩者均是肺功能檢測指標，其水平上升提示患者呼吸能力增強，肺功能增強[13]。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者FEV1及FVC水平較對照組均有顯著提升（P＜0.05），表明阿托伐他汀有助于改善患者的肺功能。COPD患者PaCO2水平較高，合并肺纖維化時血氧水平較低[14]，本研究的血氣分析中，觀察組患者PaO2水平顯著高于對照組，PaCO2水平顯著低于對照組，提示阿托伐他汀可減輕彌散障礙，提高患者血氧含量，降低其動脈血中CO2含量。治療后，觀察組患者血清炎性因子下降幅度顯著大于對照組，表明阿托伐他汀抗炎作用較好。

在多種細胞因子作用下，成纖維細胞進入肺泡內增殖，TGF－β1及CTGF等細胞因子可促進其分化合成大量胞外基質，重塑肺實質，使其呈肺纖維化發展。TGF－β1及CTGF水平與COPD患者肺纖維化指標密切相關，可以反映肺纖維化進程。本研究結果顯示，觀察組患者治療后TGF－β1及CTGF水平較對照組顯著降低，表明阿托伐他汀可以有效降低血清TGF－β1和CTGF水平，這與賀小玉等[15]及李成芳[16]的研究結果相似，其機制與阿托伐他汀抑制細胞外基質聚集，促進其分解，阻斷胞內TGF－β1及CTGF等生長因子信號傳導途徑，抑制成纖維細胞、內皮細胞等增殖有關。兩組患者治療后生活質量評分均顯著高于治療前，且觀察組改善幅度顯著高于對照組，兩組患者無顯著不良反應，且經過對癥治療后癥狀消失，表明阿托伐他汀可以有效提高患者的生活質量，且安全性較高。

綜上所述，阿托伐他汀可有效改善COPD合并肺纖維化患者的肺功能和血氣情況，減輕炎性反應，降低血清TGF－β1及CTGF水平，抑制肺纖維化，提高患者的生活質量，且無顯著不良反應，值得臨床推廣。