腦卒中后抑郁患者血清皮質(zhì)醇、白細(xì)胞介素-17、-18的表達(dá)

張志強(qiáng) 張 莉

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院康復(fù)心理科，新疆 石河子 832000)

腦卒中后抑郁多發(fā)生在腦卒中后的2個(gè)月～1年，患者以冷漠、喪失興趣、睡眠障礙、情緒低落為主要表現(xiàn)，不僅影響腦卒中的康復(fù)，還對(duì)患者生活質(zhì)量和神經(jīng)功能有較多的負(fù)性影響。研究認(rèn)為還可以增加再次腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)〔1〕。腦卒中后抑郁病變的形成過(guò)程較為隱匿，不易察覺(jué)，有些患者存在語(yǔ)言障礙，危險(xiǎn)性明顯增加〔2〕。血清中相關(guān)因子可能在腦卒中患者中表達(dá)改變〔3〕。白細(xì)胞介素(IL)-17和IL-18是與炎性反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子，也與腦卒中后抑郁的形成相關(guān)〔4，5〕，二者高表達(dá)可以促進(jìn)皮質(zhì)醇(COR)的生成增多，引起抑郁程度的加重〔6〕。本研究分析腦卒中后抑郁患者血清中COR、IL-17及IL-18的表達(dá)特征，探討其臨床意義及相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年1月至2017年6月石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院確診并治療的腦卒中后抑郁的患者為觀(guān)察組，共78例，其中男40例，女38例，年齡47～79歲，平均59.7歲?；颊呔鶓?yīng)用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)進(jìn)行評(píng)分，分?jǐn)?shù)為9～40分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或神經(jīng)系統(tǒng)手術(shù)史；②嚴(yán)重內(nèi)科疾?。虎劢?個(gè)月家庭有重大變故。腦卒中后抑郁的初始發(fā)病時(shí)間為2.0～10.0個(gè)月，平均5.1個(gè)月。腦卒中后無(wú)抑郁(HAMD評(píng)分<8分)的患者35例為對(duì)照組，其中男19例，女16例，年齡47～74歲，平均58.3歲。選擇同期經(jīng)體檢證實(shí)無(wú)明顯器質(zhì)性疾病和精神疾病的成人血清標(biāo)本35例為正常對(duì)照組，其中男18例，女17例，年齡42～64歲，平均53.1歲。3組常規(guī)資料無(wú)明顯差異。

1.2COR、IL-17及IL-18表達(dá)的檢測(cè) 觀(guān)察組于確診后次日清晨抽取空腹靜脈血3 ml，對(duì)照組于病變的康復(fù)期抽取空腹靜脈血3 ml。正常對(duì)照組常規(guī)抽取清晨空腹靜脈血3 ml。樣本均經(jīng)2 000 r/min離心10 min后將血清分離出，放在-20℃的冰箱中待檢。血清樣本均在1個(gè)月內(nèi)集中檢測(cè)。應(yīng)用放射免疫法檢測(cè)COR的表達(dá)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)IL-17及IL-18的表達(dá)。操作均由同一技師進(jìn)行，做好質(zhì)控工作。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS6.12統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2、t檢驗(yàn)、方差分析(SNK法)，線(xiàn)性相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.13組COR、IL-17及IL-18表達(dá)的比較 觀(guān)察組COR、IL-17、IL-18表達(dá)明顯高于對(duì)照組和正常對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組COR、IL-17及IL-18表達(dá)的比較

2.2COR、IL-17及IL-18的表達(dá)在觀(guān)察組不同臨床特征中的比較 觀(guān)察組中COR、IL-17及IL-18的表達(dá)與腦卒中后抑郁發(fā)病時(shí)間、抑郁程度、腦卒中病變嚴(yán)重程度均密切相關(guān)。見(jiàn)表2。

2.3觀(guān)察組中COR、IL-17及IL-18相關(guān)性 IL-17和IL-18的表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.47，P=0.049 0)。其他指標(biāo)間未見(jiàn)明顯相關(guān)性(P>0.05)。

表2 COR、IL-17及IL-18表達(dá)在觀(guān)察組不同臨床特征中的比較

3 討 論

腦卒中對(duì)機(jī)體是強(qiáng)烈的應(yīng)激事件，能引起腦組織的缺血性損傷，還會(huì)在應(yīng)激后引發(fā)情緒及心理的變化，抑郁是腦卒中最常見(jiàn)的并發(fā)癥〔7〕。其發(fā)生時(shí)患者常出現(xiàn)生活無(wú)法自理、社會(huì)功能障礙等。臨床上表現(xiàn)為睡眠障礙、情緒低落、不思飲食等，對(duì)患者生活質(zhì)量形成明顯的影響，同時(shí)可以干擾神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)〔8〕。目前其發(fā)生有反應(yīng)性機(jī)制和原發(fā)性?xún)?nèi)源機(jī)制〔9〕。在病變形成及進(jìn)展時(shí)機(jī)體中相關(guān)細(xì)胞因子出現(xiàn)明顯改變。雖然腦卒中后抑郁的病因和機(jī)制沒(méi)有得到公認(rèn)，但是抑郁發(fā)生時(shí)的炎性因子假說(shuō)得到了更多學(xué)者的認(rèn)同，主要與神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間存在著密切的關(guān)聯(lián)，認(rèn)為二者間有相互作用，也有相互調(diào)節(jié)作用，而細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝均起到重要的作用〔10，11〕。IL-17在機(jī)體中是由Th17細(xì)胞產(chǎn)生的因子，能與上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)炎性病變的反應(yīng)〔12〕。研究顯示IL-17可以誘導(dǎo)腫瘤壞死因子(TNF)、單核細(xì)胞趨化因子(MCP)等相關(guān)因子的產(chǎn)生，并對(duì)趨化因子的形成有一定影響〔13〕。IL-18在結(jié)構(gòu)上與IL-1具有同源性，常由半胱氨酸蛋白酶-1催化成熟，同時(shí)具有連接先天宿主和后天宿主反應(yīng)的重要作用〔14〕。研究認(rèn)為IL-18可能在多種臨床疾病的病因、機(jī)制及病情變化中起重要作用〔15〕。IL-18可以激活其他多種炎性因子，如TNF-α和血小板活性因子等，也有研究認(rèn)為IL-18可以促進(jìn)COR合成，參與應(yīng)激過(guò)程〔16〕。COR濃度在一定程度上可以反映應(yīng)激狀態(tài)下的相關(guān)激素水平，抑郁發(fā)生時(shí)患者血清中COR表達(dá)水平升高，引起促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放〔17〕，但是過(guò)高的COR也可能抑制促腎上腺皮質(zhì)激素的水平，同時(shí)也能影響腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，這些均與腦卒中及腦卒中后抑郁的形成有關(guān)〔18〕。

本研究提示COR、IL-17及IL-18三者高表達(dá)對(duì)腦卒中后抑郁形成有重要促進(jìn)作用。腦卒中后抑郁形成提示著神經(jīng)細(xì)胞仍有損傷，這不僅與神經(jīng)細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，也涉及下丘腦-垂體-腎上腺素軸等多種信號(hào)途徑的改變。患者在IL-18升高后，也表現(xiàn)出對(duì)神經(jīng)細(xì)胞損傷修復(fù)的減弱及功能傳遞的障礙，這些均與炎性作用有直接關(guān)聯(lián)。當(dāng)IL-18進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)后，一方面表現(xiàn)出對(duì)維持神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境有一定的保護(hù)作用，另一方面如果反應(yīng)過(guò)度，還能損傷正常細(xì)胞的成熟，這種作用需要轉(zhuǎn)化酶和炎性小體的參與，而炎性小體的成熟和活性具有關(guān)鍵性的作用〔19〕。但是炎性小體可以被活性氧等多種因素激活而使功能下降，同時(shí)炎性小體也與ILs家族的影響有關(guān)，因此IL-18可能更容易通過(guò)炎性小體發(fā)揮對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷作用。研究認(rèn)為IL-18可以在一定程度上改變糖皮質(zhì)激素及其受體的含量和水平，引起神經(jīng)元功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，共同促進(jìn)抑郁癥的形成〔20〕。抑郁的形成與應(yīng)激可能存在某種關(guān)聯(lián)，因此COR作為應(yīng)激的因子，在患者血清中表達(dá)升高，同時(shí)COR的水平在一定程度上可以反映應(yīng)激狀態(tài)。抑郁發(fā)生時(shí)，尤其是抑郁的程度加重時(shí)COR水平明顯升高，分泌促腎上腺皮質(zhì)激素明顯增加。本文結(jié)果提示COR、IL-17、IL-18三者可能是病變嚴(yán)重程度的重要客觀(guān)指標(biāo)，對(duì)病變進(jìn)展有一定促進(jìn)作用，三者也可能是預(yù)示腦卒中后抑郁形成的客觀(guān)指標(biāo)。本文提示IL-17和IL-18具有正向協(xié)同作用，二者作用過(guò)程中IL-18可能是上游蛋白，對(duì)包括IL-17在內(nèi)的多種炎性及免疫相關(guān)因子進(jìn)行有效調(diào)控。IL-17大量生成后通過(guò)以下幾個(gè)途徑損傷神經(jīng)元：①阻止神經(jīng)元干細(xì)胞向神經(jīng)元方向分化；②減弱神經(jīng)細(xì)胞的增殖；③減少前體的神經(jīng)元細(xì)胞成熟。這些作用均使神經(jīng)細(xì)胞喪失保護(hù)功能，同時(shí)也減弱神經(jīng)細(xì)胞的可塑性〔21〕，但是其具體機(jī)制有待更多基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。