鹽酸小檗堿對2型糖尿病胰島素抵抗的改善作用及其機制

黃 娟 胡 維 林湘東

(湖南中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科，湖南 長沙 410007)

祖國醫學將糖尿病定義為消渴病〔1〕。患2型糖尿病(T2DM)的人數超過糖尿病總人數的90%〔2〕。引發T2DM的首要因素為胰島素抵抗(IR)〔3〕。鹽酸小檗堿(黃連素)可以拮抗T2DM IR現象，其發揮功效的機制還沒有完全明確。IR現象與腫瘤壞死因子(TNF)-α、血管生成素樣蛋白(ANGPTL)3及游離脂肪酸(FFA)表達量有密切關聯〔4～6〕。本研究旨在分析黃連素對IR的改善能力及揭示其發揮功效的機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 2013年3月至2016年3月湖南中醫藥大學第一附屬醫院內分泌科治療的130例T2DM患者，研究通過醫院倫理委員會審核。常規胰島素治療的同時加用黃連素為觀察組，其中男31例，女34例，年齡58～83歲，平均(66.09±8.67)歲，患病時長2～14年，平均(7.57±6.64)年。同期只給予胰島素治療為對照組，其中男32例，女33例，年齡57～84歲，平均(67.16±8.54)歲，患病時長2 ～14年，平均(8.38±7.01)年。兩組一般資料差異沒有統計學意義。

1.2納入、排除標準 納入標準：①符合2型糖尿病診斷規范〔7〕。②空腹血糖≥7.0 mmol/L。③隨機血糖≥11.1 mmol/L。④服用75 g葡萄糖，2 h后血糖≥11.1 mmol/L。⑤知情同意。排除標準：①伴有其他內分泌疾病。②心、肝、腎、腦等器質性疾病。③進行過系統的糖尿病治療。④精神性疾病。

1.3治療方法 對照組每日按醫囑要求施予胰島素，連續醫治1個月。觀察組給予常規胰島素治療的同時，同時服用黃連素片(生產廠家：杭州賽諾菲民生健康藥業有限公司；批準文號：國藥準字H33021708)，每天3次，每次6 g，連續醫治1個月。

1.4觀察指標 密切監測兩組治療前后血糖指標、血脂指標、與IR相關內源性指標及胰島素敏感系數(ISI)和抵抗系數(IRI)。采用的生化檢驗全部依據《醫療機構臨床實驗室管理辦法》施行，測定前需要確定檢測系統及相關儀器、試劑是否符合規定。檢測員檢測前要對儀器、試劑等進行檢查，還要對檢測實驗了如指掌。檢測樣本的獲取方法如下：均在清晨空腹靜脈采血1.8 ml。將采集的血液樣本于室溫條件下放置0.5 h后將樣本放入離心機進行離心。最后分離出的血清備測。空腹胰島素的測定采用化學發光免疫分析法(上海信裕生物工程有限公司試劑盒)監測。空腹血糖、代表血脂的4個指標的濃度采用全自動生化分析儀(儀器型號：LX20，儀器與試劑均購自美國貝克曼公司)進行監測。TNF-α及ANGPTL3采用酶聯免疫吸附法檢測，FFA采用比色法進行檢測，自動比色儀購自英國SHEEN公司。計算ISI及IRI〔3〕。

1.5統計學分析 采用SPSS19.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組空腹血糖與空腹胰島素比較 治療1個月后，觀察組空腹血糖、空腹胰島素顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2兩組治療前后TG、TC、HDL、LDL比較 治療1個月后，觀察組血脂4個指標與治療前差異顯著(P<0.05)，對照組無明顯差異(P>0.05)，且觀察組TG、TC、HDL、LDL顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后ISI與IRI比較 治療1個月后，觀察組ISI與IRI明顯優于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組治療前后TNF-α、ANGPTL3與FFA比較 治療1個月后，觀察組TNF-α、FFA及ANGPTL3顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.5兩組治療后不良反應 兩組均未出現明顯的不良反應。

表1 兩組治療前后空腹血糖與空腹胰島素比較

與治療前比較：1)P<0.05，下表同

表2 兩組治療前后TG、TC、HDL、LDL比較

表3 兩組治療前后ISI、IRI、TNF-α、ANGPTL3與FFA比較

3 討 論

T2DM患者分布各個年齡層，其中以中老年居多。T2DM發病的直接原因為IR及胰島素生成障礙，其中IR在大多數患者中占很大比例〔8,9〕。IR可以引發糖尿病、脂代謝失調性疾病及一些心血管疾病，因此可以將IR定義為嚴重的病理生理失調過程。目前IR發生機制尚未完全弄清，有文獻指出IR與TNF-α、FFA和ANGPTL3等表達有關聯〔10,11〕。

TNF-α為人體內常見的炎癥因子，在凝血、脂質的代謝、IR等方面發揮重要功能。TNF-α能夠誘導體內一氧化氮的合成與釋放，從而加速胰島β細胞的凋亡，最終促使胰島β細胞選擇性損壞，引發IR〔12,13〕。脂代謝紊亂伴隨T2DM發生和發展。血清中的FFA水平可以直接反映體內脂質代謝、糖代謝及內分泌狀況，FFA濃度也會因為發生某些疾病如糖尿病等升高。血漿中FFA水平增加或者體細胞內脂肪水平過多，均可引起IR及胰島β細胞功能失調，最后發展T2DM〔14,15〕。ANGPTL3為血管內皮因子的一種，在體內參與糖與脂的代謝反應，可以促進IR發生〔16〕。ANGPTL3同時也可以促進體內FFA合成與釋放。TNF-α、FFA和ANGPTL3可以作為T2DM治療的靶點〔17〕。

黃連素在治療消渴病方面有很大的優勢，降低血糖效果顯著，同進不會導致低血糖現象。在治療糖尿病的同進還能治療相關的一些并發癥。副作用小，價格便宜，社會經濟效益高〔18〕。黃連素拮抗IR機制還未闡明。本文研究結果提示胰島素聯合黃連素降血糖作用明顯，并且在降血糖的同時對體內的脂代謝也有調節作用。ISI與IRI為IR的直接反映指標，而黃連素可以升高ISI降低IRI，表示其有抗IR作用。TNF-α、FFA及ANGPTL3均可以通過調控血糖與血脂的代謝情況，進而發揮抗IR作用。本文結果表明黃連素可以作用于TNF-α、FFA及ANGPTL3靶點，發揮拮抗IR的作用。