B型鈉尿肽、C-反應蛋白和正五聚蛋白3在急性肺栓塞肺動脈高壓早期診斷中的價值

陳建軍 汪雁博 范衛澤 王宇航 李 一 付 冰 谷新順

(河北醫科大學第二醫院心血管內五科，河北 石家莊 050000)

目前對于急性肺栓塞肺動脈高壓(APTE-PAH)的發生率各研究報道不一，最高達80%〔1〕。因此，早期篩查APTE-PAH對患者的治療和評估預后十分重要。B型鈉尿肽(BNP)、心臟型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)作為肺動脈高壓(PAH)標志物已為人們所認識，亦有報道C反應蛋白(CRP)可作為PAH的標志物〔1～3〕，但是其在APTE-PAH中的診斷和預測價值尚無針對性研究。正五聚蛋白 (PTX)3是一種新發現的急性期反應蛋白，雖然已有研究表明PTX3參與各種心血管疾病發病機制中的炎性反應過程〔4～7〕，然而，PTX3能否作為APTE-PAH的生物標志物尚無報道。本研究旨在觀察BNP、CRP、PTX3在APTE-PAH患者血清中的變化，探討其在該病發病早期的臨床診斷意義。

1 材料與方法

1.1研究對象與分組 入選2013年2月至2014年12月就診于河北醫科大學第二醫院心內科的急性肺栓塞(APTE)患者84例，男32例，女52例，平均年齡(61.08±10.94)歲。

入選標準：(1)選擇性肺動脈造影顯示肺動脈內充盈缺損或堵塞；(2)肺動脈增強CT顯示：直接征象為肺動脈內低密度充盈缺損，部分或完全包圍在不透光的血流之內(軌道征)，或者呈完全充盈缺損，遠端血管不顯影；間接征象為肺野楔形密度增高影，條帶狀的高密度區或盤狀肺不張，中心肺動脈擴張及遠端血管分布減少或消失等；(3)發病時間<14 d；(4)患者及家屬簽署知情同意書并接受PTX3、BNP檢測。

排除標準：(1)伴有急、慢性炎癥性疾病患者；(2)免疫性疾病患者；(3)急性冠脈綜合征患者；(4)先天性心臟病、瓣膜病患者；(5)心臟結構改變及心臟功能不全的患者；(6)呼吸道疾病；(7)妊娠；(8)急性腦血管病、惡性腫瘤患者；(9)嚴重肝腎功能不全者；(10)發病超過14 d者；(11)造影劑過敏無法行肺動脈增強CT檢查；(12)未簽署知情同意書或拒絕參加本研究者。

患者入院后接受選擇性肺動脈造影、肺動脈增強CT、D-二聚體、動脈血氣、心電圖等檢查，同時積極啟動抗凝、支持、對癥等治療，部分患者行急診溶栓治療。所有患者入院后24 h內均行超聲心動圖檢查，并根據入院后超聲心動圖測定的肺動脈壓力，將患者分為PAH組和肺動脈壓力正常組(non-PAH組)。參照中華醫學會《肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識》〔8〕所述方法測量肺動脈壓力，肺動脈收縮壓≥40 mmHg定義為PAH。

1.2研究方法 患者入院后均接受目前指南〔9〕推薦的標準抗凝、支持、對癥等規范治療，迅速完成基本臨床資料的采集，包括年齡、性別、身高、體重、APTE危險因素、基本生命體征、18導聯心電圖及基線實驗室檢查結果。測定BNP、CRP、PTX3、心肌肌鈣蛋白(cTN)I等心肌標志物。并于24 h內行超聲心動圖檢查，收集右心室內徑(mm)，估測肺動脈收縮壓(mmHg)、右心室室壁運動及三尖瓣反流情況，并記錄左心室射血分數(LVEF)。觀察并記錄兩組住院期間及出院后1個月內主要不良心血管事件(MACE)情況。

1.3統計學處理 采用SPSS19.0軟件，正態分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗或u檢驗。計數資料采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。相關性采用Pearson相關分析法。診斷性試驗應用受試者工作特征(ROC)曲線分析。

2 結 果

2.1基礎臨床資料特點比較 兩組年齡、性別、身高、體重、APTE危險因素、基本生命體征、18導聯心電圖及基線實驗室檢查結果差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組靜脈肝素、低分子肝素及口服藥物治療無統計學差異(P>0.05)。PAH組肺動脈壓力、三尖瓣反流速度較non-PAH組顯著高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組基線臨床資料比較

2.2BNP、CRP和PTX3水平比較 PAH組血BNP、PTX3水平較non-PAH組顯著高(P<0.05)。PAH組和non-PAH組CRP水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3多因素回歸分析結果 糖尿病是APTE-PAH發生的危險因素；BNP和PTX3高水平與APTE-PAH的發生相關。見表3。

表2 兩組PTX3、BNP、CRP 水平比較

表3 多因素回歸分析APTE-PAH發生的相關因素

2.4BNP、PTX3對APTE-PAH預測價值的分析 應用ROC分析BNP、PTX3對APTE-PAH的預測價值，BNP曲線下面積0.782(95%可信區間0.689～0.875，P<0.01)；當截點值為273 pg/ml時，入院時BNP對APTE-PAH進行預測的敏感性和特異性分別是72.5%和83.3%。PTX3對APTE-PAH預測價值的曲線下面積0.878(95%可信區間0.810 ～ 0.947，P<0.01)；當截點值為5.29 ng/ml時，入院時PTX3對APTE-PAH進行預測的敏感性和特異性分別是85.0%和83.3%。見圖1。

圖1 ROC評價BNP和PTX3對APTE-PAH的預測價值

2.5根據PTX3截點值進行分組比較 根據ROC分析獲得的截點值5.29 ng/ml，將入選患者分為第1組(PTX3≤5.29 ng/ml)和第2組(PTX3>5.29 ng/ml)，比較兩組APTE-PAH的發生率和住院期間及出院后1個月MACE(定義為心源性死亡、右心衰竭、再發肺血栓栓塞)的發生情況。第2組的APTE-PAH的發生率〔27例(75.0%)〕明顯高于第1組〔8例(16.6%)，P<0.01〕，兩組住院期間及出院后1個月MACE發生率差異無統計學意義〔第1組出現右心衰竭1例(2.0%)；第2組死亡1例(2.7%)，右心衰竭2例(5.5%)；P>0.05〕。

3 討 論

APTE-PAH是由于栓子機械性阻塞和血管活性物質致血管痙攣收縮導致肺血管阻力增加所致。APTE發病后肺動脈壓力-時間曲線顯示部分患者肺動脈壓力升高持續存在，進而可引起右室后負荷急劇增加，導致右心室擴張、右心室壁緊張度增加和功能不全，最終導致右心衰竭甚至死亡。因此，早期篩查APTE-PAH至關重要。BNP作為PAH標志物已為人們所認識，主要是由于心臟負荷加重，心室受到牽張及室壁壓力增加而調節產生釋放的〔10～12〕。APTE致肺動脈壓力快速升高，右室負荷加重，右心室功能不全引起BNP釋放。并且研究發現，BNP水平與平均肺動脈壓、肺血管阻力、右室舒張末壓、右室心肌指數呈正相關〔13〕。同時，BNP可通過利尿、利鈉、抑制交感神經系統、減少腎素-血管緊張素-醛固酮分泌等作用，減少右室前后負荷，保持心肺循環，是PAH導致右心負荷過重的一種自身代償反應。PTX3是一種新發現的急性期反應蛋白，與CRP同屬于正五聚蛋白，參與各種心血管疾病發病機制中的炎性反應過程。研究〔2〕已經證實肺血管局部炎癥激活在PAH形成中的重要的作用。當APTE發生后，在極短的時間內巨噬細胞、單核細胞等趨化聚集、活化，釋放各種炎性細胞因子。PTX3作為一種急性期反應蛋白，受單核細胞、巨噬細胞產生的炎性細胞因子調節生成。由此可知，BNP是反映機械性心室壓力異常的生物標志物，只有當機械性心室壓力嚴重異常時BNP水平才會明顯升高；而PTX3反映了PAH形成過程中的炎癥反應，參與了PAH發生和發展的整個過程，二者均可作為APTE-PAH的早期診斷指標。

雖然BNP水平與肺血流動力學參數具有更強的相關性〔14〕，但本研究顯示PTX3較BNP更具敏感性。PTX3可以檢測出處于早期階段的APTE-PAH肺血流動力學正常的患者。由此可知，BNP、PTX3均可作為APTE-PAH早期診斷的生物標志物，而且PTX3比BNP更敏感，有更好的診斷價值〔15〕。糖尿病患者脂質代謝紊亂，可誘導產生炎性細胞因子，調節PTX3的產生，從而也間接表明了PTX3在PAH形成中的作用。但是由于PTX3水平升高不僅出現在PAH時，也可見于其他疾病，因此綜合其他的臨床資料也是必要的。本研究的局限性在于，一方面，ROC是基于研究收集的有一定限制條件的患者，與實際的臨床發病率存在差異。另一方面，本研究是一個單中心、小樣本實驗，不能證實PTX3與PAH的因果關系，需要進一步多中心、前瞻性、大樣本的研究證實本研究的結論。

總之，本文發現APTE患者入院時血清BNP、PTX3水平可能是APTE-PAH發生的危險因素，可作為APTE-PAH初步診斷的生物標志物，且PTX3較BNP有較好的敏感性和特異性。