慢性腎臟病患者血壓變異及其影響因素

趙 華 劉書馨 王勝男

(大連市中心醫院腎內科，遼寧 大連 116033)

高血壓在慢性腎臟病(CKD)患者中的發生率已超過60%〔1〕。現有研究表明，心血管系統并發癥是CKD患者的主要并發癥和死亡原因，而高血壓則是心血管并發癥發生的主要危險因素〔2〕。隨著對CKD與高血壓的研究不斷深入，發現血壓變異(BPV)對CKD患者心、腦、腎等重要器官的損害遠大于高血壓本身，是心血管系統并發癥的重要預測因素〔3，4〕。因此，認識CKD患者各階段血壓變化規律，對延緩CKD的進展、減少并發癥及改善預后至關重要。本研究主要探討CKD患者BPV的發生率、變異特點及影響因素。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2013年9月至2014年4月在大連市中心醫院腎內科住院的明確診斷為CKD、無急性加重因素的CKD1～5期的患者共127例。排除標準：CKD基礎上的急性腎損傷；心力衰竭、心包積液、持續心律失常、嚴重心臟瓣膜病變；近期發生感染、手術、創傷；合并系統性疾病；合并腫瘤；近期應用激素及免疫抑制劑；行血液透析治療。本研究經大連市中心醫院倫理委員會同意，患者入組前均簽署知情同意書。

1.2病例分組 (1)根據估算的腎小球濾過率(eGFR)水平及是否行腹膜透析治療分為CKD1期組、CKD2期組、CKD3期組、CKD4期組、CKD5期非透析組及腹膜透析組；(2)根據血壓水平分為高血壓組及血壓正常組；(3)根據BPV情況分為杓形血壓組及非杓形血壓組。

1.3血壓監測 采用美國SunTech Oscar2動態血壓監測儀檢測夜間收縮壓下降百分率(nDRS)及夜間舒張壓下降百分率(nDRD)。nDRS或nDRD在10%～20%為杓形血壓，<10%為非杓形血壓，<0%為反杓形血壓。

1.5統計學方法 應用SPSS17.0軟件，計量資料組間比較采用單因素方差分析；計數資料組間比較采用行X列表χ2檢驗，相關性分析采用Spearman相關分析、Logistic回歸分析及多元線性回歸分析。

2 結 果

2.1一般情況 共入組127例患者，CKD1期組25例，CKD2期組16例，CKD3期組31例，CKD4期組16例，CKD5期非透析組16例，腹膜透析組23例。其中男67例，女60例。其中原發病為糖尿病腎病27例，高血壓良性腎小動脈硬化30例，慢性腎小球腎炎37例。各組間年齡、性別、身高、體重、糖尿病比例差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 CKD患者一般資料特征

2.2各組BPV的情況 隨著腎功能進展，BPV的發生率逐漸升高，特別是在CKD5期非透析組(94%)及腹膜透析組(96%)，BPV的發生率明顯高于CKD1～3期組(分別為64%、69%、74%)，差異有統計學意義(P<0.05)。CKD4期組為81%。

2.3各組血壓監測指標比較 隨著腎功能進展，nDRS、nDRD逐漸減小；腹膜透析組nDRS明顯低于CKD1～4期組，差異有統計學意義(P<0.05)；在CKD5期非透析組及腹膜透析組nDRD明顯低于CKD1～3期組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組血壓監測指標比較

與CKD1期相比：1)P<0.05；與CKD2期相比：2)P<0.05；與CKD3期相比：3)P<0.05；與CKD4期相比：4)P<0.05

2.4血壓正常組與高血壓組BPV發生率及nDRS、nDRD比較 與血壓正常組相比，高血壓組的BPV發生率明顯升高，且高血壓組的nDRS及nDRD明顯低于血壓正常組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 血壓正常組與高血壓組BPV發生率、nDRS、nDRD比較

2.5杓形血壓組與非杓形血壓組臨床指標比較 非杓形血壓組的eGFR、Alb、Hb明顯低于杓形血壓組，P明顯高于杓形血壓組，差異存在統計學意義(P<0.05)；而兩組間尿蛋白定量、UA、TC、TG、Ca水平差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 杓形血壓組與非杓形血壓組一般臨床指標比較

2.6杓形血壓組與非杓形血壓組CRP、PTH、NT-BNP及ET-1水平比較 非杓形血壓組的CRP、PTH、ET-1水平顯著高于杓形血壓組(P<0.05)；而兩組間NT-BNP水平差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 杓形血壓組與非杓形血壓組CRP、PTH、NT-BNP、ET-1水平比較

2.7BPV與臨床指標的單因素相關分析 BPV的發生與P(r=0.299)、CRP(r=0.184)、PTH(r=0.205)、NT-BNP(r=0.286)、ET-1(r=0.194)存在正相關(均P<0.05)，與eGFR(r=-0.324)、Alb(r=-0.228)、Hb(r=-0.337)存在負相關(均P<0.05)。nDRS與eGFR(r=0.378)、Hb(r=0.306)、Alb(r=0.306)存在正相關(均P<0.05)，與P(r=-0.278)、PTH(r=-0.235)、NT-BNP(r=-0.286)、ET-1(r=-0.276)存在負相關(均P<0.05)。nDRD與eGFR(r=0.333)、Hb(r=0.270)存在正相關(均P<0.05)，與P(r=-0.257)、PTH(r=-0.223)、NT-BNP(r=-0.318)、ET-1(r=-0.290)存在負相關(均P<0.05)。

3 討 論

正常人的血壓節律為“兩峰二谷”，呈長柄杓形，故稱為杓形血壓，其特點為自清晨6時左右開始上升，約8～9時達日間第一個高峰，之后逐漸下降至平穩狀態，12～14時達日間最低點，之后逐漸升高，至17～18時出現日間第二個高峰，在夜間0～2時達最低點，出現一個夜間低谷，之后血壓逐漸回到平穩狀態〔5〕。正常人的夜間收縮壓或舒張壓較日間下降10%～20%，呈杓形波動曲線，若夜間血壓下降幅度<10%，稱為非杓形血壓。杓形血壓對適應機體的活動，保護心、腦、腎等重要器官的正常結構及功能有重要作用。

Agarwal等〔6〕研究發現，在CKD患者中血壓生理節律消失的現象普遍存在，主要表現為夜間血壓下降幅度減低，血壓波動節律減弱甚至倒置，呈非杓形血壓模式，CKD患者非杓形血壓的發生率為50%～80%，且隨著腎功能惡化，非杓形血壓的發生率逐漸升高。在本研究中發現：(1)在CKD患者中BPV普遍存在，在CKD1期即可發生BPV，隨著腎功能的惡化，BPV的發生率逐漸升高，到CKD5期時BPV的發生率最高。(2)隨著eGFR下降，nDRS、nDRD逐漸下降，nDRS及(或)nDRD<10%，呈非杓形血壓模式，提示隨著腎小球濾過率逐漸下降，夜間收縮壓及舒張壓下降幅度逐漸減小，且以收縮壓下降幅度減小明顯，尤其在腹膜透析組中，nDRS<0%，呈反杓形血壓模式。(3)研究發現，BPV在原發性高血壓患者中的發生率約為50%，但是在血壓正常的人群中發生率尚不明確〔7〕。本研究結果顯示，在CKD患者中，血壓正常組及高血壓組BPV發生率均較高，提示BPV不僅發生于伴CKD的高血壓患者中，亦發生在伴CKD的血壓正常的患者中，高血壓組BPV的發生率及程度均高于血壓正常組。

CKD患者BPV的發生機制尚不明確，目前認為可能與自主神經功能紊亂、腎素-血管緊張素(RAS)系統激活、某些體液因子(如內皮素、利鈉肽及緩激肽、褪黑素等)分泌異常等因素有關。本研究主要選取CRP、PTH、NT-BNP、ET-1等臨床指標探討其可能機制。CRP是一種急性時相反應蛋白，由肝臟合成，在機體防御反應、自身免疫性疾病、心血管疾病及腎臟疾病中有著重要作用。CKD患者普遍存在微炎癥狀態，即使在CKD早期，CRP作為微炎癥因子其水平已明顯升高。本研究進一步證實了CRP在CKD患者中明顯升高，且隨著腎功能的惡化，CRP進一步升高。現有研究發現在健康成人及原發性高血壓患者中，血漿CRP的水平與BPV存在相關性〔7，8〕，但是在CKD患者中CRP與BPV是否存在相關尚不明確。本研究結果提示，CRP與CKD患者BPV的發生密切相關，隨著CRP水平升高，BPV的發生率明顯升高，二者呈正相關，CRP可能參與了CKD患者BPV的發生，推測其發生機制可能為CRP作為炎癥因子可以損傷血管內皮細胞，影響內皮依賴的血管活性物質的釋放及促進血管重構、加重胰島素抵抗，從而影響正常血壓節律〔8〕。

PTH是一種主要由甲狀旁腺主細胞合成和分泌的肽類激素，在CKD患者中，血漿PTH水平升高，其主要作用為調節鈣磷代謝的平衡；此外，PTH對骨、腎、心肌細胞的應答功能均有作用〔9〕。近年來PTH對血壓及心功能的影響已成為研究的熱點，Luigi等〔10〕研究發現，PTH升高組非杓形血壓的發生率明顯高于PTH正常組，Hernandez-del Rey等〔11〕研究也發現，在維持性血液透析患者中，血壓節律異常與PTH升高可能存在相關性，但在CKD非透析患者中二者是否存在相關性目前尚不明確。本研究結果提示，P可能參與了BPV的發生，而P作為血管鈣化的始動因子〔12〕，同時PTH亦在血管鈣化中發揮重要作用，因此推測血管鈣化可能是BPV的發生機制之一，尚需進一步的試驗證實。另外有研究發現PTH可能通過影響血管平滑肌細胞內鈣離子濃度而增加血管收縮、促進血管鈣化，同時活化交感神經、激活RAS系統，導致血壓節律發生改變，高PTH還可以通過損傷血管內皮功能，引起大動脈的順應性減弱及左心室肥厚而參與BPV的發生〔13〕。

BNP是一種多肽類神經激素，主要由心室肌細胞合成和分泌，是反映左心室功能的特異性指標。NT-BNP作為BNP前體，具有半衰期長、穩定、易被檢測的特點。現有研究已發現，CKD患者血漿BNP水平明顯升高，且與左心室重量指數(LVMI)及心功能密切相關，是CKD患者心血管事件的預測因素〔14〕，但是BNP與BPV的相關性仍存在爭議。既往曾有研究發現BNP與血壓晝夜節律的改變存在相關性，但亦有研究顯示在CKD患者中，二者無明顯相關性〔15，16〕。本研究提示隨著NT-BNP水平升高，BPV的發生率及程度逐漸增高，非杓形血壓組中血漿NT-BNP的均值高于杓形血壓組，但是差異無統計學意義，考慮可能與兩組間樣本量相差較大有關。因此，BNP與血壓節律異常的相關性尚需大樣本的研究進一步證實。有研究認為BNP影響BPV的機制可能為BNP升高時體內容量負荷加重，引起RAS系統激活、心臟結構發生改變，從而使正常血壓節律發生變化〔16〕，具體的機制尚需進一步研究。

ET主要由血管內皮細胞產生，是內皮細胞損傷的特異性指標。ET有ET-1、ET-2、ET-3三種異構體，其中以ET-1的生物學作用最強。生理狀態下ET的主要作用為利尿，而在病理狀態下ET可通過收縮血管、降低腎小球濾過率、促進腎間質纖維化及參與炎癥反應等損害腎臟〔17〕。國內外均有研究發現，CKD患者存在內皮細胞損傷，血漿ET水平明顯升高，且與eGFR呈負相關〔18〕，本研究亦證實了CKD患者ET的變化特點；但是CKD患者ET與BPV是否存在相關性尚不明確。本研究結果顯示，ET-1可能參與了CKD患者BPV的發生及發展，其發生機制可能為ET通過收縮血管及調節交感神經的活性影響血壓節律的變化，從而導致BPV的發生〔19〕。此外，研究還發現，Alb、Hb與BPV亦存在相關性，提示營養不良及貧血可能亦參與了BPV的發生，推測其發生機制可能為營養不良、貧血時心臟及血管的結構、功能發生變化，從而影響了正常的血壓節律〔20〕。

BPV在CKD患者中普遍存在，主要表現為夜間血壓下降幅度減低，血壓節律減弱或倒置，呈非杓形血壓模式。BPV在CKD早期即可出現，隨著腎功能的進展，BPV的發生率逐漸升高，BPV在血壓正常的CKD患者中亦有較高的發生率。eGFR、Alb、P、Hb、CRP、PTH、NT-BNP、ET-1均與CKD患者的BPV存在相關性，提示CKD患者發生BPV的機制可能與腎功能的下降、營養不良、貧血、微炎癥狀態、慢性腎臟病礦物質骨代謝異常、體內鈉水潴留及血管內皮功能受損等因素有關。