基于集束化治療的早期參附注射液對老年膿毒癥多臟器功能障礙綜合征患者內皮功能的影響

白 靜 張軍偉 戈艷蕾 王寶華 程愛斌 王紅陽

(華北理工大學附屬醫院，河北 唐山 063000)

膿毒癥是由感染引起的以全身性感染導致器官功能損害為特征的全身性炎性反應綜合征，隨著全球老齡化進程的加快，其發病率逐年增高約1.5%〔1,2〕。膿毒癥進一步發展導致多器官功能障礙綜合征(MODS)，死亡率高達60%～80%〔1,2〕。中醫認為“陽氣耗損毒邪內蘊”是膿毒癥的主要病理機制，主張疾病的治療過程中應活血化瘀、固本扶正(益氣固脫、回陽救逆、增液救陰)。參附注射液主要從人參(紅參)、附片(黑附子)等中草藥中提煉，具有活血化瘀、潰散毒邪、回陽救逆的功能。研究顯示參附注射液有助于協調抗炎/促炎的平衡，改善患者免疫功能，進而促進危重癥患者的轉歸〔3,4〕。本研究以集束化治療為基礎，早期即應用參附注射液進行干預，動態觀察內皮損傷典型因子E 選擇素(sE-selectin)、血管性血友病因子(vWF)和血流動力學變化情況，探討參附注射液對老年膿毒癥MODS患者內皮功能的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2014年12月至2015年12月華北理工大學附屬醫院綜合ICU膿毒癥MODS患者158例,其中男83例，女75例，年齡60～78〔平均(67.9±7.8)〕歲，累及2個器官功能障礙76例、≥3個82例，原發病為肺部感染76例、腹腔感染54例、重癥胰腺炎20例、膽道感染8例。納入標準：①診斷符合華盛頓“國際膿毒癥會議”在2001年12月制定的重度膿毒血癥的診斷標準〔5〕;②累及器官功能障礙≥2個；③知情同意；④年齡≥60歲。排除標準：①急性大面積心肌梗死者；②合并有嚴重基礎疾病及感染、系統性紅斑狼瘡、惡性腫瘤等原發性疾病及精神病者；③有嚴重出血傾向者；④由于各種原因在ICU治療<24 h死亡者。按投幣方法隨機分為對照組和觀察組各79例。對照組男40例，女39例，年齡(68.7±7.2)歲，基礎心率(HR，138±11)次/min，平均動脈壓(MAP，56.5±8.6)mmHg，累及器官功能障礙數2個47例，≥3個32例；觀察組男43例，女36例，年齡(62.1±8.4)歲，HR(141±12)次/min，MAP(57.8±9.5)mmHg，累及器官功能障礙數2個50例，≥3個29例。兩組性別、年齡、HR、MAP及累及器官功能障礙數差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對照組按ICU治療方案，參照SSCB2012年嚴重膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南給予集束化方案治療〔6〕:①按目標導向性治療標準初始復蘇；②感染的診斷及感染源控制、早期抗菌藥物應用；③液體治療、縮血管藥物(患者均使用去甲腎上腺素)及正性肌力藥物治療；④皮質醇激素的應用；⑤血液制品應用及免疫球蛋白的應用；⑥鎮靜、鎮痛和肌松劑的應用；⑦機械通氣和(或)連續性腎臟替代治療；⑧糾正酸中毒、碳酸氫鈉應用；⑨血糖控制；⑩應激性潰瘍的預防；營養支持等。 觀察組在上述基礎上應用參附注射液100 ml，用微量泵泵入，20 ml/h，2次/d，共7 d。

1.3檢測指標 治療前、治療后24、72、96、120 h留取5 ml靜脈血，應用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定sE-selectin和vWF，評價內皮細胞功能變化；觀察兩組血流動力學變化〔HR、MAP、中心靜脈壓(CVP)、血管活性藥用量〕，治療前、治療后96、120 h觀察兩組急性生理與慢性健康評分(APACHE)Ⅱ。

1.3.1sE-selectin和vWF檢測 靜脈血5 ml注入含乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝管中混勻，分離血清，按說明書經標準品的稀釋與加樣、溫育、洗滌、加酶標試劑、溫育、顯色等過程，最終在450 nm波長下進行測量。建立標準曲線直線回歸方程式：用標準物的濃度與OD值計算，sE-selectin和vWF濃度，再乘以稀釋倍數5，得出sE-selectin和vWF的實際濃度。

1.3.2APACHEⅡ 包括13項生理、年齡和慢性病評分，總分0～71分，分值越高代表疾病越嚴重。

1.4統計學分析 采用SPSS19.0統計學軟件進行χ2、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后APACHEⅡ比較 兩組治療前APACHEⅡ差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，治療后96、120 h觀察組顯著降低，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

2.2兩組治療前后sE-selectin和vWF水平比較 兩組治療前sE-selectin及vWF水平差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，治療后24 h觀察組均出現下降趨勢，但差異無統計學意義(P>0.05)；治療后72、96、120 h均明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組治療前后APACHEⅡ比較分)

表2 兩組血清sE-selectin、vWF水平比較(ng/ml)

2.3兩組治療前后血流動力學變化 兩組治療前HR、MAP、CVP、血管活性藥用量差異無統計學意義(P>0.05)；與對照組比較，治療后96、120 h觀察組MAP顯著升高，血管活性藥用量顯著較少，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后血流動力學變化

與對照組同期比較：1)P<0.05

3 討 論

集束化治療按照循證醫學證據和指南提出的治療膿毒癥的綜合方案，已被證明可顯著降低膿毒癥院內死亡率〔6〕。本研究結果提示參附注射液有利于老年膿毒癥MODS患者病情轉歸，與目前報道結果基本一致〔7〕。研究顯示MODS進展過程中，內皮功能障礙介導并強化了機體全身炎癥反應〔8〕。有害因素刺激下，激活的內皮細胞局限于感染或損傷部位，對控制及根除病原體和毒素有關鍵作用。但當內皮細胞出現功能障礙時，則形成血管滲透、介導全身炎癥反應、誘導形成MODS并惡化，因此早期保護內皮功能完整至關重要。sE-selectin和vWF水平變化與膿毒癥嚴重程度、APACHEⅡ、感染相關器官功能衰竭估計評分(SOFA)密切相關〔9～11〕，是反映內皮細胞活化狀態和內皮損傷程度的典型因子。用細菌脂多糖建立大鼠膿毒血癥模型，發現血清內sE-selectin、vWF、細胞黏附分子(ICAM)-1、血管黏附分子(VCAM)-1及凋亡的內皮細胞等顯著增高；而應用黃芪注射液后大鼠血清vWF等指標降低，MODS發生減少〔10,12〕。本研究結果提示參附注射液可更為有效地保護機體的內皮功能完整。參附注射液主要藥理成分為人參皂苷和烏頭類生物堿，研究顯示二者具有拮抗核轉錄因子(NF)-κB、p38絲裂原活化蛋白激酶通路活化，從而抑制炎癥因子ICAM-1和腫瘤壞死因子-α等過度釋放，顯示出參附注射液具有保護內皮功能的治療作用〔13,14〕。

膿毒癥進展中，內皮功能障礙與微循環障礙互為因果，一方面內皮功能損傷使得其不能無法繼續發揮其調控微循環的功能，造成病理性血液分流增加，組織缺血缺氧；反過來，微循環障礙誘導釋放的炎癥物質可以持續破壞內皮功能，最終導致實質細胞和器官衰竭〔15〕。微循環障礙在臨床主要以血流動力學為指標，本文結果說明參附注射液可改善老年膿毒癥MODS患者的微循環障礙。集束化治療的基礎上加入參附注射液，一方面可改善患者的內皮功能損傷，一方面參附注射液能改善MODS患者機體氧代謝情況，微循環障礙中有害物質如肌酸、花生四烯酸、溶血磷脂質等持續釋放，最終改善了MODS血流動力學情況〔13,16〕。