依帕司他聯合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經病變的療效分析

楊潔怡

糖尿病（DM）是一組以持續性高血糖水平為特征的代謝性疾病［1］。長期高血糖對身體各種組織及器官造成嚴重的功能障礙，糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病常見的遠期微血管慢性并發癥之一，是排除其他病因后出現周圍神經功能障礙的相關癥狀和體征，多以下肢對稱性的疼痛和（或）感覺異常為主要表現，臨床體格檢查深感覺明顯減弱或消失，可見跟腱反射、膝腱反射減弱甚至消失，且震動、位置等感覺減弱或消失，嚴重影響患者生活及工作［2］。DPN一旦確診，除有效控制血糖水平外，積極的臨床治療是改善患者病變狀態和神經功能的主要措施。作者應用依帕司他聯合甲鈷胺治療DPN，療效滿意，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2017年2月本院DPN患者102例，DPN診斷標準［3］：（1）糖尿病臨床診斷明確。（2）DPN發生于診斷糖尿病時或之后。（3）排除其他病因引起的末梢神經損害。（4）臨床癥狀和體征符合DPN表現。（5）有DPN的自覺癥狀。（6）雙側跟腱反射減退或消失。（7）雙側內踝振動覺減弱或消失。（8）≥2個神經分別有≥1項檢查出現明顯異常。（9）有明確的糖尿病植物神經損害表現。符合（1）（2）（3）（4）條再符合（5）（6）（7）任意 2 條或（8）（9）其中1條即可明確DPN診斷。隨機分為單純組與聯合組，各51例。單純組男28例，女23例；年齡41～65歲，平均年齡（56.37±4.34）歲。DM病程5～14年，平均（10.16±3.47）年。DPN 病程 1～6年，平均（3.68±1.24）年。BMI（27.12±3.86）kg/m2；聯合組男26例，女25例。年齡42～63歲，平均年齡（55.62±5.27）歲。DM病程5～16年，平均（9.86±4.29）年。DPN病程1～7年，平均（4.05±1.07）年。BMI（26.92±3.56）kg/m2。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）DM及DPN臨床診斷明確。（2）患者及家屬同意參加，并自愿簽署同意書。（3）入組前1個月未進行相關針對性治療或參與類似臨床研究。（4）臨床表現主要為不同程度的對稱性疼痛、感覺異常、便秘、腹脹等。（5）患者年齡＞18歲，＜70歲。（6）無其他嚴重并發癥或其他嚴重基礎病。（7）精神狀態及順從性良好。排除標準：（1）與DM及DPN臨床診斷不符。（2）對治療藥物過敏或過敏體質者。（3）心、肺、腎等功能嚴重不全者。（4）特殊人群：妊娠及哺乳期婦女、結核、精神異常。（5）出現增殖性視網膜病變。（6）中途主動退出。

1.3 方法 兩組患者均給予常規降糖、飲食與運動治療，單純組患者在此基礎上給予依帕司他口服，50mg/次，3次/d；聯合組則在單純組基礎上聯合甲鈷胺口服治療，0.5mg/次，3次/d，30d為1個療程，治療3個療程。

1.4 療效評價評價標準［4］（1）顯效：治療后臨床癥狀消失或明顯改善，神經反射檢查好轉或恢復正常，肌電圖示運動神經傳導速度（MNCV）、感覺神經傳導速度（SNCV）明顯增加或正常。（2）有效：治療后臨床癥狀好轉，神經反射檢查得到一定改善，肌電圖示MNCV、SNCV有所提高，但＜5m/s。（3）無效：未達有效標準或病情加重。有效率（%）=（顯效+有效）/單組總例數×100%。

1.5 觀察指標 （1）治療前后采用密歇根糖尿病神經病變評分量表（MDNS）評價患者神經病變的嚴重程度，MDNS評分標準［5］：量表包括感覺、肌力、反射和體格檢查四項，并按評分評價周圍神經病變程度，得分越高，越嚴重，MDNS＞6分為存在周圍神經病變，0～6分為無；7～12分為輕度；13～29分為中度；30～46分為重度。（2）比較兩組患者神經電生理包括MNCV和SNCV治療前后的變化。（3）比較兩組患者血清超氧化物歧化酶（SOD）、MDA和8-羥基脫氧鳥苷酸（8-OhdG）治療前后的變化。

1.6 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料用（±s）表示，用t檢驗，計數資料用%表示，用χ2檢驗。P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（n）

2.2 兩組患者治療前后神經病變的嚴重程度比較 見表2。

表2 治療前后兩組患者MDNS評分比較（±s）

表2 治療前后兩組患者MDNS評分比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，與單純組比較，#P＜0.05

組別 n MDNS評分治療前 治療后聯合組 51 27.62±5.66 8.47±3.10*#單純組 51 25.45±5.27 15.32±4.35*

2.3 兩組患者MNCV、SNCV治療前后的變化 見表3。

表3 兩組患者MNCV、SNCV治療前后變化比較（±s）

表3 兩組患者MNCV、SNCV治療前后變化比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，與單純組比較，#P＜0.05

項目 時間 聯合組 單純組MNCV 正中神經 治療前 36.19±2.34 36.78±2.50治療后 55.35±2.28*# 42.82±2.06*腓總神經 治療前 36.96±2.34 37.52±2.77治療后 49.14±2.16*# 42.76±2.36*SNCV 正中神經 治療前 38.06±2.14 37.94±1.95治療后 50.27±2.31*# 40.21±2.58腓總神經 治療前 27.18±2.47 26.97±3.06治療后 41.72±2.49*# 33.27±2.37*

2.4 兩組患者SOD、MDA和8-OhdG治療前后變化 見表4。

表4 兩組患者SOD、MDA和8-OhdG治療前后變化（±s）

表4 兩組患者SOD、MDA和8-OhdG治療前后變化（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05，與單純組比較，#P＜0.05

指標 時間 聯合組 單純組SOD（nU/ml） 治療前 64.49±1.12 65.26±1.25治療后 86.49±4.28*# 73.98±4.26*MDA（nmol/ml） 治療前 6.91±0.35 6.72±0.27治療后 3.15±0.26*# 4.86±0.33*8-OhdG（ng/mmol） 治療前 38.39±0.64 36.96±0.73治療后 16.21±1.23*# 26.60.21±1.28*

3 討論

DPN其發病機制尚未完全明確，但相關臨床研究表示DPN與醛糖還原酶、氧化應激反應、自身免疫和神經營養因子有密切關系［6］。氧化應激在DM患者中已被熟識，DM患者在血糖水平不穩定出現波動時機體產生糖化氧化或自氧化作用，此過程中出現大量的活性氧，對機體細胞內線粒體DNA具有一定的損傷作用，而丙二醛可有效反映細胞損傷程度，SOD可有效反映機體的抗氧化能力，24h 8-OhdG是反映氧化應激反應和自由基水平有效指標［7］。另外，SNCV及MNCV是反映DPN患者神經功能的直接性指標，有研究表示，多元醇旁路的激活在DPN發病中起重要的作用，醛糖還原酶參與的限速反應可使細胞外肌醇進入細胞減少，最終導致 Na/K-ATP酶活性下降，細胞內鈣離子聚集，從而導致神經傳導速度下降［8］。

依帕司他是作用于多元醇通路的特異性藥物，在糖尿病慢性并發癥治療中應用十分廣泛，可通過可逆性抑制醛糖還原酶的活性，減少果糖和山梨醇在細胞內的堆積，恢復Na/K-ATP酶活性和肌醇的活性，內皮細胞NO含量增多，蛋白激酶C信號通路、內皮細胞的粘附、高糖介導的中性粒細胞和內皮粘附因子的表達被抑制，從而減少機體內羧甲基賴氨酸產物，起到治療DPN的作用［9］；甲鈷胺是維生素B12的衍生物，也是DPN臨床治療的主要藥物之一，通過參與體內甲基轉移作用，促進核酸、蛋白質及卵磷脂的合成，對神經髓鞘和軸突的形成與再生具有重要的作用，從而改善患者神經功能、修復受損的神經細胞，起到治療 DPN 的作用［10］。

本資料顯示，單純組和聯合組臨床治療有效率分別為88.24%和100%，治療后兩組MDNS評分、MNCV與SNCV以及SOD、MDA和8-OhdG水平均有所改善，但聯合組患者幾項指標治療后改善程度較單純組更為明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示依帕司他聯合甲鈷胺治療DPN臨床效果明顯，能夠有效提高神經傳導功能，改善氧化應激水平，值得臨床應用推廣。