椎體成形術聯合雙膦酸鹽治療惡性腫瘤椎體轉移的臨床研究*

黃磊 劉麗 程良 譚光根 羅文中 李波

(1.重慶市第六人民醫院骨科，重慶 400060；2.重慶市第五人民醫院腫瘤科，重慶 400062；3.南充市中醫醫院普外科，四川 南充 637000)

研究顯示，骨轉移是惡性腫瘤最常見的轉移部位之一[1]，其中晚期乳腺癌約75%、晚期前列腺癌65%～75%以及晚期肺癌約40%在病程中出現骨轉移[2]。脊柱轉移又是惡性腫瘤骨轉移最常見的部位，從而導致患者出現病理性骨折、椎體壓縮、骨痛、高鈣血癥、脊髓壓迫、截癱等并發癥，嚴重影響患者的生活質量和預后[3]。治療惡性腫瘤椎體轉移的目的是減輕骨痛、恢復功能、預防或避免骨相關事件(Skeletal Related Event，SRE)的發生。

PVP是一種微創技術，操作簡單、創傷小，具有起效快、止痛效果滿意等優點，已廣泛用于惡性腫瘤的椎體轉移[4]。雙磷酸鹽在臨床上已成為治療骨轉移、緩解骨痛、降低血鈣等的標準化藥物[5]。本文觀察分析了32例惡性腫瘤椎體轉移患者行PVP聯合雙膦酸鹽治療與單純雙膦酸鹽治療的臨床療效。現將結果報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 病例來自2014年1月～2016年6月住院治療符合惡性腫瘤椎體轉移患者32例。女性15例、男性17例，年齡20～75歲，中位年齡58歲。其中肺癌12例、乳腺癌9例、前列腺癌5例、多發性骨髓瘤3例、腎癌2例、膀胱癌1例。病變椎體共43個：胸椎17個，腰椎26個。隨訪9～39個月(至2017年3月為止)，中位隨訪24月，無失訪病例， 隨訪率100%。隨機分為觀察組17例，采用PVP聯合雙膦酸鹽治療；對照組15例，采用雙膦酸鹽治療。入組標準：①所有患者經病理學檢查明確診斷為惡性腫瘤，且至少2種影像學證實或者病理證實有椎體轉移，所有患者均有不同程度的腰背部疼痛、影響患者的生活質量。②有明確的觀察指標：疼痛和對患者生活質量的影響。③年齡20～75歲，預期生存期3個月以上。④ECOG評分0～2分。⑤能夠接受PVP和雙膦酸鹽治療。⑥治療前血常規、肝腎功能、電解質、凝血象、心電圖等基本正常。 排除標準：①不能耐受PVP或者雙膦酸鹽治療者。②有嚴重合并癥者。③有第2種原發腫瘤患者。剔除標準：①未按規定治療以及失訪的病例。②治療期間接受其它影響療效評價的病例。

兩組患者在性別、年齡、病理類型、病變椎體部位等方面差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較Table 1 Comparison of general information before treatment between the two groups

1.2 治療方法 觀察組17例患者采用PVP手術后再行雙膦酸鹽治療。

1.2.1 手術治療 患者取俯臥位，常規消毒鋪巾，局部麻醉成功后在C型臂X線透視引導下確定穿刺點和穿刺角度，腰椎穿刺采用經椎弓根進針，而胸椎穿刺采用經椎弓根或者肋骨頭與椎體的間隙進針，穿刺過程全程在透視引導下進行，以便及時調整穿刺針角度，順利到達椎體病灶內。先注射造影劑3～5mL行椎體造影，觀察椎體靜脈回流情況；然后將調配好的骨水泥混勻后抽入注射器，在透視引導的情況下通過穿刺針緩慢將骨水泥注入病變椎體內，密切觀察骨水泥分布情況，若出現骨水泥滲漏應立即停止注射，避免或者減少并發癥發生。一般情況下，胸椎注入骨水泥的量約2.5～4.0mL，腰椎注入骨水泥的量約3.0～6.0mL。注射骨水泥期間應行心電監護和密切觀察患者下肢感覺、運動神經變化情況。術后常規復查x線片或CT，了解骨水泥在椎體內的分布情況。

1.2.2 雙膦酸鹽治療 觀察組患者在PVP后予帕米膦酸二鈉90mg加入0.9%NS500ml中靜脈滴注4～6h或者唑來膦酸4mg加入0.9%NS100ml中靜脈滴注1/4～1/2h，上述2種藥物均為21～28天重復給藥1次。用藥前后觀察患者的肝腎功、電解質、有無發熱等情況。(帕米膦酸二鈉15mg/支，國藥準字H19980200，深圳海王藥業有限公司；唑來膦酸4mg/支，國藥準字H20041346，正大天晴藥業集團股份有限公司)。對照組患者僅采用雙膦酸鹽治療；雙膦酸鹽的使用方法同觀察組。

1.3 療效評定標準

1.3.1 疼痛緩解程度的評估 治療后患者疼痛緩解程度分為6級[6]，0級：疼痛無緩解；Ⅰ級：疼痛減輕小于25%；Ⅱ級：疼痛減輕在25%～50%，止痛藥量減少；Ⅲ級：疼痛減輕5l%～75%， 止痛藥量降低一個階梯；Ⅳ級：疼痛減輕76%～90%，止痛藥量降低二個階梯或停用；Ⅴ級：疼痛完全緩解，停用止痛藥。術后24小時、1周、1、 3、 6、12和24個月隨訪，進行疼痛緩解程度的評估，疼痛緩解程度Ⅳ、Ⅴ級為優，Ⅲ級為良，Ⅱ級為有效，Ⅰ級、0級則為無效。

1.3.2 患者生活質量的評估 采用日常生活自理能力(activity of daily life，ADL)[7]量表對患者治療后各時段進行生活質量的評估。

1.3.3 生存率 生存時間按月計算，自開始治療日至患者死亡或末次隨訪時間為生存期限。

1.4 統計學分析 采用SPSS19.0統計軟件進行統計學分析，兩組計數資料比較采用2檢驗，采用Log-rank檢驗進行生存分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 32例患者均按規定完成治療，所有患者均可進行療效評價，治療后按照疼痛緩解程度標準和ADL量表對兩組患者進行評估。觀察組與對照組24小時、1周、1個月和3個月優良率、有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組與對照組6個月、12個月和24個月優良率、有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組與對照組24小時、1周、1個月、3個月和6個月生活質量改善情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組與對照組12個月和24個月生活質量改善情況比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2～5。

2.2 生存率 自患者治療開始之日起至患者死亡或末次隨訪時間為生存期限，觀察組6個月、12個月生存率均為100%、24個月生存率為94.1%(16/17)，對照組6個月生存率為80.0%(12/15)、12個月生存率為80.0%(12/15)、24個月生存率為53.3%(8/15)。兩組6個月、12個月生存率比較差異無統計學意義，兩組24個月生存率比較差異有統計學意義，見表6。

表2 兩組患者治療后疼痛緩解情況比較Table 2 Comparison of relief of pain after treatment between the two groups

表3 兩組患者治療后疼痛緩解的優良率比較Table 3 Comparison of excellent rate of pain relief after treatment between the two groups

表4 兩組患者治療后疼痛緩解的有效率比較Table 4 Comparison of effective rate of pain relief after treatment between the two groups

表5 兩組患者治療后生活質量改善情況比較Table 5 Comparison of improvement of quality of life after treatment between the two groups

表6兩組患者治療后生存率比較

Table6Comparisonofsurvivalrateaftertreatmentbetweenthetwogroups

隨訪時間生存死亡2P6個月 觀察組1701.767 0.184 對照組12312個月 觀察組1701.767 0.184 對照組12324個月 觀察組1615.061 0.024 對照組87

3 討論

惡性腫瘤椎體轉移最常見于胸腰椎，病變椎體內腫瘤細胞產生破骨細胞刺激因子，導致破骨細胞活性增加，骨質破壞嚴重時臨床上導致病理性骨折、腰背部劇烈疼痛，甚至患者出現神經功能障礙，患者日常生活受到極大的影響[8]，有研究報道骨并發癥也可縮短患者的生存期[9]。椎體轉移性腫瘤治療方式的選擇主要依賴于原發腫瘤的組織學類型、患者治療前神經功能情況、病灶累及椎體的數目、患者的一般情況以及疼痛程度等[10]。臨床上對于惡性腫瘤椎體轉移的主要治療手段包括放射治療、化療、姑息性手術等，但療效不盡如人意，不能解決因腫瘤浸潤而導致的椎體不穩[11]。且對于椎體跳躍性轉移癌和患者一般情況較差者，傳統外科手術不僅手術難度大、創傷大及并發癥高，而且術后恢復時間長，從而影響原發腫瘤綜合治療時機的選擇[12]。有臨床研究顯示[13]，對于惡性腫瘤骨轉移患者單用化療，骨轉移病灶療效和骨痛緩解情況均不盡如人意，這也迫使臨床醫生不斷尋找新的治療手段，讓更多的患者獲益。對于椎體轉移性腫瘤，目前臨床上單一選用某種治療手段是不可能達到最佳治療效果的[14]，這也正是本文研究的意義所在。PVP是利用在透視引導下經皮穿刺的方法將骨水泥直接注入到病變椎體內，骨水泥一方面可重建椎體形態、增加脊柱穩定性，同時利用骨水泥硬化過程中產生的熱量和釋放的化學物質特異性的殺滅腫瘤細胞以及破壞病變組織內的神經末梢，也起到了緩解疼痛的作用。近幾年，PVP技術在臨床上無論用于骨質疏松性椎體壓縮骨折(osteoporotic vertebral compression fractures，OVCFs)，還是惡性腫瘤椎體轉移，使用頻率均明顯增加[15]，其優點為：微創、起效快、治療時間段、費用低，大大的減輕了患者的痛苦和經濟負擔，臨床值得推廣。Yang ZZ等報道[16]，PVP在治療椎體轉移性腫瘤方面治療反應好、生活質量明顯改善，PVP是一種既簡單、低損失、少并發癥的治療方式，又能緩解疼痛、降低椎體病理性壓縮性骨折的發生率，同時還可改善椎體轉移性腫瘤患者的生活質量。Gu YF等也報道[17]，PVP治療31例椎體轉移性腫瘤和惡性椎體壓縮性骨折，在隨訪中發現23例患者疼痛完全緩解、6例患者疼痛減輕、2例患者疼痛無改善，疼痛緩解率達94%，且在治療后1周、1個月、3個月、6個月及12個月的隨訪中患者疼痛緩解理想，功能恢復好，是一種安全、有效的治療方法。本研究顯示觀察組17例惡性腫瘤椎體轉移患者全部順利完成PVP治療、且療效滿意，在之后的隨訪中無明顯并發癥發生。但是，在臨床應用中還是需嚴格把握適應癥、嚴格術前嚴格評估及詳細溝通，尤其對于腫瘤組織已破壞椎體、侵入椎管壓迫神經根者需謹慎使用[15]。

雙膦酸鹽的主要作用機制是抑制破骨細胞介導的骨吸收，從而抑制破骨細胞的活性、誘導破骨細胞凋亡，還可以抑制腫瘤細胞釋放的多種刺激因子如：基質金屬蛋白酶MMPS、PTHrp、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等的活性，抑制腫瘤細胞引起的破骨細胞活動增強和骨鈣釋放、干擾骨的吸收過程以及骨溶解[18]；此外，在預防惡性腫瘤骨轉移并發癥方面雙膦酸鹽也具有重要的臨床價值[19]。Silva O[20]研究顯示雙膦酸鹽可促進骨重建以及因腫瘤治療而導致的骨量減少，避免或者減少SRE的發生。陳巧慧報道[21]64例唑來膦酸聯合化療治療惡性腫瘤骨轉移的臨床研究，其結果顯示唑來膦酸聯合化療組骨痛緩解的有效率57.8%、病灶控制的有效率為42.3%、活動能力改善的總有效率為54.7%，均高于單用化療組患者：骨痛緩解的有效率40.6%、病灶控制的有效率為25.0%、活動能力改善的總有效率為35.9%，2組對比差異有統計學意義(P<0.05)。石芳等研究也顯示[18]，PVP聯合唑來膦酸治療惡性腫瘤椎體轉移，無論在治療后骨痛緩解方面、還是骨痛復發率和患者生活質量改善方面，均顯示了一定的優勢。本研究也顯示，患者行PVP聯合雙磷酸鹽治療后無論是疼痛緩解的優良率、有效率和生活質量改善情況均較高，且與上述文獻報道稍高，可能與樣本選擇、樣本量不多有關，需繼續隨訪研究。

4 結論

本文資料顯示，PVP聯合雙膦酸鹽治療惡性腫瘤椎體轉移療效好，能有效減輕患者的骨痛、改善患者的生活質量，且PVP操作簡單、安全，患者耐受性好，無溢漏和并發癥，可在臨床進一步推廣應用。