小劑量尿激酶聯合低分子肝素防治伴高凝狀態婦科腫瘤患者術后深靜脈血栓形成的臨床效果*

蘇展 文俊杰 羅海全 李飛浪 魏國斌

(四川大學華西廣安醫院1.婦產科；2.心內科，四川 廣安 638000)

惡性腫瘤患者一般伴高凝血狀態，術后高發嚴重并發癥之一為高凝狀態導致的深靜脈血栓(Deep Vein Thrombosis，DVT)，影響患者預后[1-2]。婦科惡性腫瘤常采用外科手術，可手術操作會損傷機體組織與血管壁，同時激活血小板，使得高凝血狀態更加嚴重而致DVT形成，情況嚴重時可引起肺栓塞癥狀，危及生命[3-4]。因而及時發現婦科腫瘤患者高凝血狀態，并積極采取防治措施，對改善其術后恢復非常重要。本文探究小劑量尿激酶聯合低分子肝素防治伴高凝狀態婦科腫瘤患者術后DVT形成的臨床效果，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2012年3月～2017年3月到我院接受手術治療的140例伴高凝狀態婦科腫瘤病例納入研究，均為惡性腫瘤，按入院時間進行編號，并分為觀察組(單號)與對照組(雙號)各70例。入選標準： ①經病理學診斷發現為惡性腫瘤。②處于高凝血狀態。③存在手術適應證，且均接受腹腔鏡手術。④美國麻醉醫師協會具體分級結果為I～II級[5]。⑤術前未給予放化療。⑥具有清醒意識，知曉本次研究內容，自愿入組參與研究。⑦與倫理委員會制定的標準相符。⑧依從性好。排除標準：①對肝素藥物或者抗血小板聚集相關藥物存在過敏史[6]。②術前檢查發現伴隨血栓疾病。③伴隨心肺肝腎功能障礙及精神類疾病。④合并嚴重心血管或者糖尿病。⑤近15d內接受影響凝血功能或血小板藥物治療。

對照組患者年齡35～70歲，平均(46.74±5.06)歲；體質量指數(BMI)(24.13±2.08)kg/cm2；腫瘤類型分布：12例宮頸癌，20例卵巢癌，38例子宮內膜癌。觀察組患者年齡36～68歲，平均(45.91±4.83)歲；BMI(24.56±2.14)kg/cm2；腫瘤類型分布：16例宮頸癌，18例卵巢癌，36例子宮內膜癌。兩組年齡、BMI及腫瘤類型分布情況比較無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 140例患者全部在腹腔鏡下開展腫瘤切除手術，其中包含有淋巴結清掃術、雙附件切除術與子宮切除術。對照組術后以腹部皮下注射方式給予低分子肝素(國藥準字號：H20120345，生產廠家：德國 Pfizer S.A.)5000U，1 Times/d，連續用藥7 d。觀察組患者基于對照組治療基礎上另給予尿激酶(國藥準字號：H10930112，生產單位：哈高科白天鵝藥業集團有限公司)50萬單位，將其加入生理鹽水，采取靜脈滴注方式給藥，1 Times/d，連續用藥7 d。

1.2.2 檢測方法 以酶聯免疫吸附法測定患者血清血管性假性血友病因子(ELISA Kit for Von Willebrand Factor，vWF)、抗凝血酶復合物(Thrombin-antithrombin，TAT)、抗凝血酶(antithrombin,AT)水平，試劑盒來自上海江萊生物科技有限公司。以全自動血凝儀(型號為ACL-7000)進行纖維蛋白原((fibrinogen，Fbg)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、凝血酶原時間(Prothrombin time，PT)與部分凝血活酶時間(Activated Partial Thromboplastin Time，APTT)的測定，配套試劑來自貝克曼公司。利用血細胞分析儀(型號為Dx800)測定患者血小板聚集率。利用多普勒超聲(型號為PL-6018II)進行血流速度檢測。

1.3 觀察指標 比較兩組術后1 h、術后7 d凝血系統分子[Fbg、D-D、vWF、TAT、AT]水平、PT、APTT、血小板聚集率、下肢周徑值及血流速度、并發癥情況(皮下瘀斑、血尿、局部血腫等)、DVT發生率。

2 結果

2.1 兩組患者術后各時間點凝血系統分子指標比較 術后1 h，兩組Fbg、D-D、vWF、TAT、AT比較無顯著差異(P>0.05)；術后7 d，觀察組Fbg、D-D、vWF、TAT水平明顯低于對照組(P<0.05)，AT明顯高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者術后各時間點PT、APTT、血小板聚集率比較 術后1 h，兩組PT、APTT、血小板聚集率比較無顯著差異(P>0.05)；術后7 d，觀察組PT、APTT明顯長于對照組(P<0.05)，血小板聚集率明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者術后各時間點下肢周徑值及血流速度比較 術后1 h，兩組下肢周徑值及血流速度比較無顯著差異(P>0.05)；術后7 d，觀察組下肢周徑值與血流速度均明顯優于對照組(P<0.05)，見表3。

表1 兩組患者術后各時間點凝血系統分子指標比較±s)Table 1 Comparison of molecular markers of coagulation system at each time point after treatment

注：組內與術后1 h比較，①P<0.05；與對照組術后7 d比較，②P<0.05。

Table2ComparisonofPT,APTTandplateletaggregationratebetweenthetwogroupsatdifferenttimepoints

組別nPT(s)APTT(s)血小板聚集率(×10-2)觀察組70 術后1h12.84±2.7624.16±4.0868.53±3.27 術后7d15.23±3.28①②31.74±4.86①②40.71±4.08①②對照組70 術后1h13.06±2.8124.09±4.1268.24±3.15 術后7d14.07±3.02①27.53±4.50①61.79±3.62①

注：組內與術后1 h比較，①P<0.05；與對照組術后7 d比較，②P<0.05。

2.4 兩組患者并發癥情況比較 觀察組皮下瘀斑、血尿、局部血腫等并發癥總發生率為1.43%顯著低于對照組額10.00%(P<0.05)，觀察組術后DVT發生率為0.00%顯著低于對照組的5.71%(P<0.05)，見表4。

Table3Comparisonofperipheraldiameterandbloodflowvelocitybetweenthetwogroupsatdifferenttimepoints

組別n下肢周徑值(cm)血流速度(m/s)觀察組70 術后1h19.32±2.181.15±0.34 術后7d20.17±3.76②1.09±0.30②對照組70 術后1h19.46±2.251.20±0.41 術后7d23.05±2.68①0.96±0.17①

注：組內與術后1 h比較，①P<0.05；與對照組術后7 d比較，②P<0.05。

表4 兩組患者并發癥及DVT情況比較(n)Table 4 Comparison of complications between the two groups

注：與對照組比較，①P<0.05。

3 討論

當前，臨床涉及婦科腫瘤術后出現DVT的報道越來越多，患者會產生皮膚異常、肢體腫痛、局部皮膚發炎以及壓痛等表現[7-8]。特別對于伴高凝狀態婦科惡性腫瘤患者，其腹腔鏡術后更易出現DVT，嚴重影響其日常生活質量。術后進行嚴密觀察監護，并采取有效血栓防治措施，益于伴高凝狀態婦科腫瘤患者術后恢復[9]。

普通肝素經過凝固處理，可以制作成為低分子肝素，其為長效抗血栓劑。與一般肝素相比，低分子肝素輸注到人體后，可減小出血機率，并且治療效果與實際生物利用率均更高，為防治靜脈血栓首選藥物[10-11]。低分子肝素抗凝過程中存在抗-Xa 活性，同時具有選擇性，故其抗血栓作用與抗出血作用之間是相互獨立的，使用更加安全，不僅能確保抗血栓效果，也可控制出血。此外，低分子肝素主要通過加快組織型纖維蛋白相關溶解酶激活物合成與釋放而產生纖溶作用，在機體內皮細胞介導下激活血管內皮以及組織里面纖溶酶原，獲得纖溶酶之后促進纖溶，同時可對血管內皮予以保護，強化抗血栓作用。尿激酶來自健康人尿，也可經人腎組織培養方式獲得，屬于酶蛋白[12-13]。尿激酶能夠對纖維蛋白溶解系統產生作用，促使纖溶酶原裂解，從而獲得纖溶酶，導致血栓溶解，并加快纖維蛋白原降解速度。尿激酶本身無法結合纖維蛋白，可以直接對血塊表面分布的纖溶酶原產生作用，裂解纖溶酶原分子，形成纖溶酶，獲得溶栓效果。此外，尿激酶還可抑制三磷酸腺苷酶(ADP)誘導產生的血小板聚集現象，獲得預防血栓形成療效，而小劑量尿激酶能降低內出血風險[14-15]。 本研究顯示，觀察組術后皮下瘀斑、血尿、局部血腫等并發癥總發生率明顯低于對照組，與上述觀點一致。說明小劑量尿激酶可以減少伴高凝狀態婦科惡性腫瘤患者術后內出血相關并發癥的產生。

vWF可提高外緣性凝血系統之內血栓形成機率，屬于內皮細胞功能變化與損傷程度主要指標。AT為小蛋白質分子，具有滅活凝血系統之中幾種酶類的作用，是一種主要抗凝物，可以快速中和循環過程多余凝血因子，防止全身系統凝血現象產生[16-17]。TAT為凝血、抗凝血達到平衡狀態形成的產物，其水平提升能將機體凝血、抗凝具體情況較早反映出來。Fbg可發揮凝血作用，一般來自肝臟，并且在凝血系統發揮著重要作用。而D-D為交聯纖維蛋白經過降解之后產生的一種最終產物，如果機體D-D水平提升，則表示凝血-纖溶系統出現了異常[18-19]。本次研究顯示，術后經過7 d治療，觀察組Fbg、D-D、vWF、TAT水平顯著低于對照組，且AT較對照組更高，提示小劑量尿激酶聯合低分子肝素可有效改善伴高凝狀態婦科惡性腫瘤患者腹腔鏡術后凝血-纖溶系統分子指標水平。醫師可根據患者PT與APTT檢測結果，評估其凝血功能，而血小板聚集率的減小，預示著血栓發生機率變低。本組研究顯示，觀察組PT、APTT較對照組明顯延長，血小板聚集率亦顯著低于對照組，與劉輝等[20]研究結論相符。說明小劑量尿激酶聯合低分子肝素防治伴高凝狀態婦科腫瘤患者術后DVT，可有效抑制血小板聚集，防止血栓向深靜脈進一步蔓延。研究結果還顯示，觀察組下肢周徑值與血流速度均明顯優于對照組，提示小劑量尿激酶聯合低分子肝素可阻礙患者血流速度的降低與下肢周徑值的增加，改善患者術后高凝狀態。觀察組術后DVT發生率均顯著低于對照組，提示本文防治方案的實施能降低伴高凝狀態婦科惡性腫瘤患者術后DVT風險。

4 結論

小劑量尿激酶聯合低分子肝素防治伴高凝狀態婦科惡性腫瘤患者腹腔鏡術后DVT，可有效改善其凝血-纖溶系統，優化下肢靜脈周徑值、血流及血小板聚集狀態，降低術后并發癥風險，對DVT形成有較好防治效果。